Головна/Лікування хвороб/Гастроентерологія (Частина 2)


Загальне визначення хвороб, пов'язаних з підвищеним накопиченням заліза в печінці, входять такі критерії: 1) цироз і фіброз печінки з початковим переважним накопиченням

заліза в паренхіматозних клітинах, а також з наявністю його в зірчастих ретикулоендотеліоцитів, 2) відкладення заліза в інших органах, включаючи підшлункову залозу, серце, гіпофіз, 3) підвищене поглинання заліза, що веде до його адсорбції і накопичення.

Клінічне поняття сидероз (хвороби накопичення заліза) включає ідіопатичний (спадковий) гемохроматоз і синдром гемохроматозу внаслідок впливу різних етіологічних факторів: анемій, алкогольного цирозу, підвищеного надходження заліза до організму, а також гемосидероз при масивних трансфузіях, хронічному гемодіалізі,

Ряд дослідників відносять до цієї групи такі ранні стадії захворювання, коли є відкладення заліза в паренхіматозних клітинах печінки, але відсутні ознаки цирозу і фіброзу, особливо якщо ці пацієнти належать до сімей з спадковим порушенням обміну заліза. Виділення та лікування хворих на цій стадії може мати вирішальне значення для попередження ускладнень гемохроматозу. Є переконливі докази того, що відкладення заліза в гепатоцитах токсично, в той час як підвищене відкладення заліза в зрілих ретикулоендотеліоцитів цілком доброякісно.

Незважаючи на те що є деякі відхилення від наведеного визначення, класифікація сидероз, заснована на принципі переважного накопичення заліза в паренхіматозних або зрілих ретикулоендотеліальних клітинах, є загальновизнаною.

Термін гемосидероз використовується для опису станів з переважним накопиченням заліза в клітинах ретікулоендо-теліальной системи (система фагоцитуючих макрофагів). Гемосидероз протікають без документованих випадків цирозу; надалі ми будемо розглядати тільки порушення з переважним відкладенням заліза в паренхіматозних клітинах - гемохроматоз.

Гемохроматоз відрізняється від гемосидерозу тим, що, по-перше, залізовмісний пігмент накопичується в основному в паренхіматозних клітинах, а по-друге, накопичення пігменту веде до поразки тканин і органів.

З клінічних позицій нам представляється найбільш важливим підкреслити необхідність виокремлення ідіопатичного гемохроматозу як самостійної нозологічної одиниці і гемохроматозу як синдрому накопичення заліза при ряді захворювань.

Основні показники обміну заліза. Вміст заліза в організмі дорослої людини становить 4-5 г, більше половини цієї кількості знаходиться в гемоглобіні і 15% - в скелетних м'язах як залізо, не включене в гем, 35% заліза депоновано в печінці, селезінці, кістковому мозку. Печінка є основним органом - депо, що містить в нормі до 500 мг заліза. Різні ферменти (каталаза, цитохроми) містять мінімальну кількість залоза.

Депонує залізо білком служить феритин, транспортуючим - трансферин. При нормальному обміні відкладаються в гепатоцитах у формі феритину залізо в реакції Перлса не виявляються.

Здорова людина втрачає близько 1 мг заліза на добу, а жінки під час менструації - ще 15-20 мг на місяць. Найбільші втрати заліза (близько 70%) відбуваються через шлунково-кишковий тракт, решта залізо втрачається з сечею і через шкіру. Нормальна дієта містить 10-11 мг заліза, з них лише 1-2 мг засвоюється; при залізодефіцитній анемії поглинання заліза підвищується до 3 мг / сут. Хворі з гемохроматозом продовжують адсорбувати підвищені порції заліза. Надмірне відкладення заліза в тканинах, насамперед у паренхіматозних і зірчастих ретікулоендо-теліоцітах печінки, відбувається у формі пігменту гемосидерину. Гемосидерин - пігмент коричнево-жовтуватого кольору, зернистого будови, в нормі в тканини печінки він не визначається. При мікроскопічному дослідженні гемосидерин виявляють реакцією Перлса в гепатоцитах перипортальній зон печінкових часточок. Місцем внутрішньоклітинної локалізації гемосидерину є лізосоми. Всі пошкодження печінки, викликані підвищеним вмістом заліза, отримали загальну назву сидероз.

10.2.1. Ідіопатичний (спадковий) гемохроматоз

Ідіопатичний гемохроматоз (сідерофілія, первинний гемохроматоз, спадкова хвороба накопичення заліза), колишні назви хвороби - бронзовий діабет, пігментний цироз.

Ідіопатичний гемохроматоз - спадково обумовлена ??хвороба порушення обміну речовин з високим поглинанням заліза в кишечнику і первинним відкладенням його в гепатоцитах. Підвищений депонування заліза в гепатоцитах веде до фіброзу, порушення архітектоніки печінки аж до цирозу. В інших органах, особливо ендокринних залозах, серце, шкірі, слизових оболонках, підшлунковій залозі, також виявляються морфологічні та функціональні зміни, пов'язані з відкладенням заліза.

Основною ланкою патогенезу є, мабуть, генетичний дефект ферментних систем, що регулюють всмоктування заліза в кишечнику при нормальному надходженні його з їжею.

Захворювання передається по аутосомно-рецесивним типом. Встановлено чіткий зв'язок між ідіопатичним гемохроматозом, вродженим дефектом ферментним, що призводить до накопичення заліза у внутрішніх органах, і антигенами гістосумісності HLA, особливо A3, В14, у Великобританії і Австралії - також з HLA-B7. Факт наявності двох гаплотипів HLA у пробанда свідчить про високий ступінь ризику у сибсов, але не у потомства. Для більш точного визначення ризику у родичів важливо одночасно досліджувати рівень сироваткового феритину і антигенів гістосумісності. Ген, що контролює вміст заліза в орга-

низме, розташований в 6-й хромосомі. Генотіпмческое вивчення ряду антигенів гістосовмсстімості системи HLA, контрольованої 6-й парою хромосом, повністю підтвердило рецесивний тип спадкування.

Частота. У Великобританії та скандинавських країнах ідіопа-тичні гемохроматоз виявляється дуже рідко, в країнах Середньої Європи - значно частіше і становить 0,01-0,07%. У США частота коливається від 0,001 до 0,1% від загального населення.

Чоловіки хворіють приблизно в 10 разів частіше, ніж жінки, зазвичай у віці 40-60 років, жінки - у більшості випадків після менопаузи,

Морфологічні зміни. Шкіра та внутрішні органи мають іржаво-бурий або шоколадний колір. Особливо сильно пігментована печінку. При світлооптичному дослідженні гепатоцити, особливо перігюртальние, переповнені гемосидерином, який дає позитивну реакцію Псрлса на залізо. Гемосидерин виявляється і в зірчастих ретікулоендотсліоцітах, але в значно менших кількостях, ніж в гепатоцитах.

Активність окисно-відновних ферментів встановлена ??переважно у молодих регенеруючих клітинах, вільних від пігментів. У клітинах, завантажених пігментами, їх активність виражена слабо або відсутня (рис. 30). Поступово кількість пігменту в гепатоцитах збільшується, виникають їх некрози, приєднується фіброз тканини печінки. Гемосидерин з'являється в епітеліальних клітинах жовчних проток і канальців, в сполучній тканині.

10.2. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ЗАЛІЗА. Гемохроматоз

Фіброзні прошарку розсікають паренхіму на невеликі фрагменти, в деяких місцях видно помилкові часточки. В результаті процесу розвивається картина переважно Мікрон-дулярного цирозу, який може переходити в макронодулярний. Характерною особливістю цирозу при гемохроматозі є широкі перегородки з зрілої з'єднувачів тканини, що оточують помилкові часточки.

Підшлункова залоза особливо сильно змінюється при гемохроматозі. Крім значного відкладення пігменту, в ній виявляються проміжне запалення і фіброзні зміни, настає атрофія лангергансових острівців. Зміни в селезінці схожі з виявляються при інших формах цирозу.

Відкладення пігменту спостерігається в селезінці, міокарді, гіпофізі, надниркових залозах, щитовидній залозі, околощітовідних залозах, яєчниках, синовіальної тканини суглобів, шкірі. У шкірі пігмент виявляється в шкірних макрофагах, фібробластах, збільшується кількість меланіну.

Клінічна картина. Початок хвороби поступове; характерні симптоми з'являються лише через 1-3 роки. У початковій стадії протягом ряду років переважають скарги на виражену слабкість, стомлюваність, схуднення, зниження статевої функції у чоловіків. Часто відзначаються болі в правому підребер'ї, суглобах у зв'язку з хондрокальциноз великих суглобів, сухість і атрофічні зміни шкіри, атрофія яєчок.

У розгорнутій стадії хвороби гемохроматоз проявляється класичної тріадою: пігментацією шкіри і слизових оболонок, цирозом печінки і діабетом.

Пігментація шкіри і слизових оболонок-один з найбільш частих і ранніх симптомів гемохроматозу; за даними різних авторів, він зустрічається у 52-94% хворих. Виразність пігментації залежить від давності захворювання. Бронзовий або димчастий колорит шкіри більше помітний на відкритих частинах тіла (обличчя, шия, руки), на раніше пігментованих містах, в пахвових западинах, на геніталіях.

Цироз печінки спостерігається майже у всіх хворих гемохро-матозом. Консистенція печінки щільна, поверхня гладка, в ряді випадків болюча при пальпації. Спленомегалія виявляється у 25-50% хворих. Позапечінкові знаки зустрічаються рідко. При функціональному дослідженні виявляються позитивні осадові проби і диспротеїнемія без помітного цитолізу та холестазу. Виражені симптоми портальної гіпертензії, асцит, печінково-клітин точна недостатність розвиваються в термінальній стадії.

Діабет - дуже частий симптом гемохроматозу. Він спостерігається у 80% хворих і проявляється спрагою, відчуттям голоду, поліурією, гіперглікемією і глюкозурією. Цукровий діабет часто інсулінзалежний, іноді відзначається інсулінорезистентність. Діабет рідко ускладнюється ацидозом і комою.

Інші ендокринні розлади. Ознаки гіпофункції гіпофіза, наднирників, щитовидної залози вияв-

жива у: / з хворих. Гіпогеніталізму проявляється зниженням потенції, атрофією яєчок, зникненням волосся на тулубі, фемінізацією, а у жінок - аменореєю та безпліддям. Гіпокортицизм викликає різку слабкість, гіпотонію, зменшення виділення 17-кетостероїдів і 17-оксикортикостероїдів з сечею.

Кардіоміопатія супроводжується збільшенням серця, порушеннями ритму, поступовим розвитком серцевої недостатності, резистентної до лікування глікозидами.

Описано також поєднання гемохроматозу з артропатій (25 - 50%), хондрокальциноз (25-30%), остеопорозом з кальціуріей, нервово-психічні розлади, туберкульоз, пізньої шкірної порфірією.

У клінічній картині ідіопатичного гемохроматозу зазвичай переважають симптоми ураження печінки, значно рідше яскравіше виражені симптоми цукрового діабету або ураження серця.

Діагностика гемохроматозу грунтується на множинних органних поразках, випадки захворювання у декількох членів однієї сім'ї, підвищеному вмісті заліза в сироватці крові. Діагноз стає очевидним в розгорнутій стадії хвороби при поєднанні цирозу і двох або більше з перерахованих синдромів (цукровий діабет, кардіоміопатія, гіпогонадизм і типова шкірний пігментація). У початковій стадії захворювання характерні клінічні симптоми можуть бути відсутніми, діагностичними критеріями служать лабораторні дані і дослідження біоптату печінки.

Лабораторними критеріями гемохроматозу є показники обміну заліза: характерна гіперферремія, підвищення насичення залізом транспортного білка трансферину більше ніж до 50% (норма 16-45%), різке підвищення вмісту феритину (депонує залізо білка) в сироватці крові.

Використовуються тест на екскрецію заліза з сечею, десфераловая проба. Виділення заліза з сечею в нормі не перевищує 1,5 мг / добу, у нелікованих хворих гемохроматозом після внутрішньом'язового введення 0,5 г десферала (дефероксамін) воно зростає до 10 мг. Проба замінює визначення вмісту заліза в крові. Однак проба з десфералом може давати помилково негативні результати при дефіциті аскорбінової кислоти.

Для діагнозу гемохроматозу важливо виявлення в біоптаті печінки рясного відкладення заліза, що дає позитивну реакцію Перлса.

Слід підкреслити, що гістологічна картина не дозволяє чітко відмежувати ідіопатичний гемохроматоз від захворювань, що протікають з сидероз печінки при анеміях, алкогольному цирозі і ін Це розмежування можна проводити тільки на підставі кількісного визначення заліза в тканині печінки.

Диференціальна діагностика ідіопатичного гемохроматозу від захворювань, пов'язаних з підвищеним надходженням великої кількості заліза, анемій зазвичай неважка,

Алкогольні цирози печінки можуть мати симптоматику, подібну до такої при ідіопатичному гемохроматозі (пігментація

шкіри, діабет, імпотенція, випадання вільний:). Підвищений отло ються заліза в печінці обнаружіватеся більш ніж у 50% алкого ликів, але тільки у 7% - в значній кількості. Ці ж труднощі виникають при вивченні показників кінетики заліза Диференціальна діагностика проводиться на підставі даних спсктрофотомстріі. Вміст заліза в біоптатс печінки пр * алкогольному цирозі з синдромом гемохроматозу нижче 1,5% о: сухої маси печінки.

Прогноз. Перебіг хвороби тривалий, особливо у літніх лю дей: своєчасно розпочата терапія продовжує життя на нсскольк десятиліть. Виживаність протягом 5 років у лікованих пацієнта. з гемохроматозом в 2 / 2-3 рази вище, ніж у нелікованих. Найбільш часто-смерть настає внаслідок печінкової недостатності; цир троянд печінки може викликати стравохідно-шлункові кровотечі Частота розвитку первинного раку печінки з прогресуючою кахексією становить 6-42%. Зважаючи на це важливим є контроль за содер жаніем а-фетопротеїну, УЗД печінки. Інші причини летальних результатів - серцева недостатність, резистентна до лікування пли-козід, діабетична кома, інтеркурреітние захворювання.

Лікування: дієта, багата білками, без продуктів, що містять залізо.

Показані часті кровопускання і флеботомія, що сприяють видаленню заліза з організму. Кровопускання проводять 1 раз v тиждень по 500 мл під контролем самопочуття хворого, картини червоної крові, показників обміну заліза і (бажано) повтор них біопсій печінки. Кровопускання повторюються з тижневими інтервалами до розвитку помірної анемії. Далі інтервали по статечно збільшуються до 3 міс, продовжуючи лікування до зникни вения надлишкового депонування заліза в печінці.

Таким чином можна добитися видалення з організму від 10 пь 13 г заліза в перший рік і до 25 г протягом 2 років лікування її? значним поліпшенням клінічної симптоматики, Видалення заліза з організму призводить до поліпшення самопочуття, змен шення (зникнення) пігментації, розмірів печінки і у ряду хворих - до зниження потреби в інсуліні.

При ідіопатичному і вторинному гемохроматозі застосовується дефероксамін (десферал). Препарат призначають в 10% розчині по 10 мл внутрішньом'язово або внутрішньовенно капели-ю. Тривалості курсу 20-40 днів. Препарат утворює комплексне з'єднання із залізом. Одночасно проводять лікування цирозу, діабету, сер дечной недостатності. Санаторно-курортне лікування протівоно казано.