23.3. ПАТОГЕНЕЗ

Уявлення про патогенез виразкової хвороби змінювалися залежно від пануючих у визначені періоди поглядів. У більшості ймовірних теорій патогенезу причину яз-новоутворень намагалися пояснити з якихось одних позицій: запалення, механічного пошкодження, судинних порушень, кислотно-пептичної впливу, порушеного слізеобразова-ня, зворотної дифузії Н +, дуоденогастрального рефлюксу жовчі і т. д.

Численні клінічні та експериментальні дослідження останніх років істотно розширили наші уявлення про місцевих і нейрогуморальних механізмах ульцерогенеза. З сучасної точки зору, патогенез виразкової хвороби представляється як результат порушення рівноваги між факторами агресії шлункового соку і захисту слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки.

До агресивних чинників відносять соляну кислоту, пепсин, порушення евакуації зі шлунка і дуоденогастрального рефлюкс.

Кислотно-пептичної фактор. Найбільше значення в механізмах утворення гастродуоденальних виразок надається кислотно-пептичного фактору. Як доказ ролі соляної кислоти в ульцерогенеза проводяться наступні дані: практична відсутність випадків гастродуоденальних виразок з достовірно встановленою ахлоргідрією; виникнення виразок лише на ділянках травного тракту, що контактують з активним шлунковим соком; хороший лікувальний ефект антацидів і засобів, що блокують виділення соляної кислоти; рецидивування виразок після операцій тільки при збереженні шлункового киць лото виділення. Це положення підтверджується природним експериментом - синдромом Золлінгера - Еллісона.

Іншим компонентом кислотно-пептичної фактора, крім соляної кислоти, є протеолітичний фермент - пепсин. Значення протеолітичної активності пенсіна в генезі язвооб-разования оцінюється неоднозначно. На думку ряду авторів, виразкоутворення пов'язано з пептическим переварюванням, а соляній кислоті відводиться роль регулятора ферментативної активності [Масевич Ц. Г. та ін, 1979; Лебедєва Р. П., Белостоц-кий Н. І., 1987; Taylor W. Н., 1970; Alphin RS et ah, 1977; Yoshi-da N. et ai., 1980].

Однак залишається неспростованими думка, згідно з яким пепсин, хоча і належить до неодмінним факторів язвообразо-вання, сам по собі не наділений коррозівний здатністю. На думку Ю. І. Фішзона-Рисс і В. А. Горшкова (1984), гіперфер-менти порівняно з гіперхлоргідріей має відносно менше значення в ульцерогенеза. R. Schiessel і М. Starlinger (1982) також вважають, що пепсин не є первинно пошкоджуючим агентом, а робить свою дію на попередньо пошкоджену соляною кислотою слизову оболонку.

Порушення гастродуоденальної моторики. У механізмі язво-освіти, крім агресивності середовища, істотну роль грає тривалість контакту кислого шлункового вмісту зі слизовою оболонкою того чи іншого відділу гастродуоденальної області. Якщо відбувається тривала затримка вмісту в шлунку, створюються умови для розвитку виразок шлунка, навпаки, при інтенсивному вступі кислого вмісту зі шлунка в дванадцятипалу кишку або затримці евакуації по ній внаслідок дуоденостаза виразки утворюються в цьому відділі.

Дуоденогастрального рефлюксу, що виникає внаслідок дискоординації моторної функції дванадцятипалої кишки і шлунка на тлі слабкості воротаря, надається певне значення в механізмах розвитку виразок шлунка. При дуоденогаст-ральної рефлюксе в шлунок надходять жовчні кислоти і Лизо-лецитин. Під їх впливом порушується бар'єрна функція слизової оболонки, посилюється зворотна дифузія іонів водню, що призводить до локального тканинному ацидозу і некрозу тканини з утворенням виразкового дефекту.

Однак ряд авторів не виключають адаптаційно-компенсаторної спрямованості дуоденогастрального рефлюксу як одного з механізмів регуляції кислотності шлункового соку [Фішзон-Рисс Ю. І., Горшков В. А., 1984; Schramm К., 1982; Hinder R. А. et al., 1983].

Резистентність слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки до шкідлива дія соляної кислоти, пепсину і жовчних кислот залежить від комплексу взаємопов'язаних захисних факторів: повноцінності слизового бар'єру, достатнього кровопостачання слизової оболонки і деяких інших чинників.

Захисний бар'єр слизової оболонки. Прийнято виділяти два компоненти захисного слизового бар'єру [Hollander F., 19541: шар видимою, нерозчинної слизу (перша лінія захисту) і шар епітеліальних клітин слизової оболонки (друга лінія захисту).

Видима слиз (муцин) покриває всю слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки тонким шаром в 1 -1,5 мм. Слиз щільно зв'язується з поверхневим епітелієм колоїдними тяжами. Склад слизу визначається двома групами речовин: мукополісахариди і глікопротеїнами, які формують складні високомолекулярні структури, які утворюють гель. В'язкість і здатність видимої слизу протистояти переварюють властивостями шлункового соку забезпечується за участю фукоглікопротеідов і N-ацетілнейраміновой кислотою, що відноситься до групи сіаломуцинів.

При виразковій хворобі може знижуватися загальна продукція слизу або змінюватися якісний її склад. Так, на думку П. Д. Рабиновича (1984), причиною розвитку виразкової хвороби є генетично детерміновані особливості фукоглікопротеідов, що ускладнюють їх секрецію.

Наступним анатомічним субстратом захисного бар'єру є клітини поверхневого епітелію слизової оболонки. Важливе значення в бар'єрної функції слизової оболонки має апикальная мембрана клітин. Від її цілісності і безперервного обновляемости багато в чому залежить стійкість слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки.

Активна регенерація поверхневого епітелію розглядається як один з важливих елементів, які забезпечують досить високу резистентність слизової оболонки, а при її пошкодженні - швидке загоєння дефекту. Хронічний гастрит, в основі якого лежать дісрегенераторних зрушення, у цьому зв'язку може сприяти розвитку виразкової хвороби.

Гастрит, асоційований з виразковою хворобою, - це перш за все гелікобактерний гастрит. Формування виразок шлунка пов'язують з тим, що HP може виділяти протеазу і цитотоксини, пошкоджувати поверхневий епітелій і, руйнуючи слизовий бар'єр, створювати умови для протеолізу стінки шлунка [Григор'єв П. Я. та ін, 1989; Аруін Л. І. та ін , 1993; Graham DY, 1989; Spychal R. Т. et a)., 1990]. Участь HP у розвитку дуоденальних виразок залишається неясним. С. S. Goodwin та співавт. (1990) пропонують наступний патогенетичний каскад, ініційований хелікобак-терни гастритом. Активне запалення антрального відділу призводить до посилення моторної функції шлунка і скидання кислого шлункового вмісту в дванадцятипалу кишку. Гіперпродукція НС1 зв'язується з уреазной активністю HP. Уреаза розщеплює сечовину з утворенням аміаку, аміак стимулює G-клітини, що продукують гастрин, який в свою чергу призводить до гіперсекреції НС1. Закислення дванадцятипалої кишки супроводжується появою в ній острівців шлункової метаплазії. У острівцях метаплазії можуть колонізувати HP, розвивається активне запалення, як і в шлунку; в дванадцятипалій кишці ці ділянки швидко піддаються руйнуванню і утворюються виразки.

У слизовій оболонці гастродуоденальної зони постійно відбуваються фізико-біохімічні процеси, що перешкоджають зворотної дифузії іонів водню. Поряд з карбоксильними групами глікопротеїнів слизу в нейтралізації Н "^ велике значення надається бікарбонатною секреції. Нейтралізація іонів водню відбувається згідно рівняння: Hf + НСОз = Нго-f-+ СОГ. Нормальна секреція бікарбонатів і слизу дозволяє утримувати рН на поверхні епітеліальних клітин на рівні 7,1-7,4 при пристеночном рН, що дорівнює 1,4-2,0. Зменшення секреції бікарбонатів слизовою оболонкою шлунка може грати важливу роль в утворенні виразок шлунка fSilen W. et al., 1981; Domschke W., Schumpelick S., 1983; Forssell H., 1984].

У патогенезі виразкової хвороби дванадцятипалої кишки слід враховувати можливість зниження вироблення панкреатичних бікарбонатів і закислення дуоденального вмісту.

Роль судинного фактора. Висунута ще Р. Вірхова в

1853 р, судинна теорія патогенезу виразкової хвороби не втратила своєї актуальності і своїх прихильників. Як доказ важливої ??ролі судинного компонента в розвитку гастродуо-денальних виразок наводяться такі факти: 1) зміни кровоносних судин в зоні виразки {склеротичні ураження термінальних артеріол і їх облітерація, розширення вен і капілярів розлад мікроціркуляцкі), 2) частота розвитку виразкової хвороби у осіб з вираженим стенозом чревного стовбура і зі специфічними змінами судин підслизового шару, характерними для гіпертонічної хвороби та цукрового діабету, у багато разів перевершує стандартизовані показники захворюваності виразковою хворобою, 3) результати експериментальних досліджень, що показують, що ішемія робить істотний вплив на стан захисного слизового бар'єру, 4 ) хороший ефект гіпербаричної оксигенації при лікуванні виразкової хвороби.

Хоча провідна роль судинних поразок як однієї з ланок патогенезу виразкової хвороби не викликає сумнівів, самостійне значення цей чинник набуває тільки при деяких видах симптоматичних гастродуоденальних виразок. Так, порушення мікроциркуляції в слизовій оболонці є основним патогенетичним ланкою стресових виразок, ураження регіонарних артерій - старечих виразок, специфічні зміни судин підслизового шару - виразок при гіпертонічній хворобі [Майоров В. М., 1980; Шептулін А. А., 1984; Калінін А . В., 1987; Mengue К., 1981; Svanes К. et al., 1984].

В даний час активно вивчається роль простагландинів та імунних порушень у патогенезі виразкової хвороби.

Простагландини. Простагландини відносяться до біологічно активних речовин і є похідними жирних кислот. Клініко-експериментальні спостереження показали, що простагландини володіють противиразкових дією і можуть запобігати розвитку гастродуоденальних виразок при впливі алкоголю, саліцилатів, індометацину, глюкокортикоїдних препаратів.

Механізм протективного дії простагландинів до кінця не з'ясований. Вважається, що простагландини забезпечують надійну стійкість гастродуоденальної слизової оболонки завдяки їх здатності пригнічувати вироблення соляної кислоти, стимулювати слизоутворення і продукцію лужного компонента шлункового соку, підвищувати рівень кровотоку у слизовій оболонці і її регенераторної потенції. Однак роль простагландинів у ульцерогенеза потребує подальшого вивчення, оскільки зазначено, що їх концентрація в сироватці крові та в слизовій оболонці гастродуоденальної у здорових і хворих на виразкову хворобу може практично не відрізнятися [Robert A., 1980; Kontureck SJ et al, 1981; Miller Т . A. et al., 1983).

Імунні фактори. Дослідження останніх років показали, що при виразковій хворобі спостерігаються різноманітні імунні

зрушення. Так, на думку В. В. Черніна, дораженная тканина в області виразкового дефекту набуває з часом властивості ауто-антигену, що є джерелом аутоагресії і призводить до прогресування захворювання. Ю. С. Малов (1987) розглядає виразкоутворення як імунокомплексне запалення типу феномена Артюса. Дефіцит секреторного імуноглобуліну А, що виконує захисну функцію щодо слизових оболонок, виявив І. Б. Лапа (1992) у хворих на хронічну виразкову хворобу.

Разом з тим багато авторів не знаходять прямого зв'язку виникнення виразкової хвороби з імунними порушеннями і вважають їх вторинними, зумовленими запальними змінами в слизовій оболонці шлунка [Крікштопайтіс М. Й. та ін, 1979; Аруін Л. І., Шаталова О. Л. , 1981].

Рівновага між факторами агресії шлункового соку і захисту слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки в різні фази травлення при мінливих умовах зовнішнього і внутрішнього середовища організму підтримується узгодженим взаємодією нейроендокринної системи. Порушення інтеграційної та координаційної функції цієї системи можуть відігравати важливу роль у патогенезі виразкової хвороби.

Нейроендокринні фактори патогенезу. У нейроендокринну систему, регулюючу різні функції органів травлення, включають парасимпатическое ланка вегетативної нервової системи; симпатико-адреналової систему; систему гіпоталамус - гіпофіз - периферичні ендокринні залози і гастроінтесті-нальні гормони. Центральне місце в цій системі належить гіпоталамічної області. Через гіпоталамус реалізує свій вплив кора головного мозку, що, однак, не означає постійного втручання кори в його функцію; кортикальному вплив включається тільки в крайніх, екстремальних ситуаціях. У звичайних умовах гіпоталамус здійснює постійний контроль і корекцію діяльності ендокринних залоз і вегетативної нервової системи. В даний час встановлено, що існують доведена до досконалості саморегуляція тканинних і клітинних рівнів (синтез білка клітиною, транспорт електролітів та води, енергетика клітини і т. д.), замкнуті системи саморегуляції, наприклад гастродуоденальная, аферентні зв'язки цих систем з вищими відділами ЦНС з наявністю зворотних зв'язків [Климов П. К., 1976; Комаров Ф. М. та ін, 1984; Чернігівський В. І., 1985; Bloom SR et al., 1979; Adrian TE et al., 1985].

Одним з найбільших досягнень біології останніх років по праву вважається відкриття гастроінтестинальних гормонів - пептидів, рег} 7лірующіх різні функції шлунково-кишкового тракту. До 1985 р. був відкритий 21 тип ендокринних гастроінтестинальних клітин [Аруін Л. І. та ін, 1987]. Загальна їх кількість величезна, маса значно перевищує масу будь ендокринної залози. Ендокринні клітини локалізуються переважно навколо нервових закінчень і судин слизової обо-

лочка, що дозволяє говорити про нейроендокринної комплексі. На тісний взаємозв'язок і взаємний вплив нервових і гормональних регулюючих систем вказує виявлення деяких пептидних гормонів шлунково-кишкового тракту (гастрин, бомбезин, вазоактивний кишковий поліпептид) в структурах головного мозку, і, навпаки, гормони, вперше виявлені в клітинах мозку (соматостатин, нейротензин, субстанція Р, енкефаліни), а також гіпофізарним гормони знайдені в ендокринних клітинах і нервових волокнах шлунково-кишкового тракту.

Шлунково-кишкові гормони мають широкий спектр дії на різні функції шлунка і дванадцятипалої кишки, порушення яких можуть мати важливе значення в патогенезі виразкової хвороби. Поліпептидні гормони стимулюють (гастрин, бомбезин) або гальмують (соматостатин, вазоактивний кишковий пептид, шлунковий ангібіторний пептид) вироблення соляної кислоти, збуджують (секретин, субстанція Р) або пригнічують (соматостатин, нейротензин) активну секрецію панкреатичних бікарбонатів, контролюють моторну активність шлунково-кишкового тракту (мотілін), збільшують продукцію шлункового слизу (соматостатин, бомбезин), посилюють кровообіг і регенеративні процеси в слизовій оболонці шлунка (гастрин).

Оцінка ролі нейроендокринних порушень у патогенезі виразкової хвороби суперечлива. В. М. Успенський (1982) надає великого значення зміні співвідношення різних гормон-продукуючих клітин шлунка і дванадцятипалої кишки у формуванні виразкової хвороби. На думку П. К. Климова (1987), отримані дані про роль нейропептидів у регулюванні функцій травної системи підтверджують і наповнюють новим змістом кортико-вісцерал'ную теорію патогенезу виразкової хвороби Бикова і Курцина. Однак багато дослідників не знаходять при виразковій хворобі будь-яких виразних порушень з боку таких важливих регуляторних гастроінтесті-нальних гормонів, як гастрин, секретин, соматостатин [Arnold R., Lankisch PG, 1980; Walsch JH, Lam SK, 1980; Ste-en J., 1982].

Таким чином, для виникнення виразкової хвороби необхідно підсумовування ряду етіологічних факторів і включення в певній послідовності складною і багатокомпонентної системи патогенетичних ланок, що в кінцевому підсумку призводить до утворення виразок в гастродуоденальної зоні. Складна взаємодія цих. факторів і їх нейроендокринної регуляції представлено на схемі 4.