Блокатори кальцієвих каналів (БКК)

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) або антагоністи кальцію (АК) розглядаються тут як єдина група препаратів, проте між окремими представниками цього класу лікарських засобів є відмінності по цілому ряду параметрів. Загальною властивістю блокаторів Са + +-каналів є їх здатність перешкоджати входу Са + + через мембранні канали в кардіоміоцити і гладком'язові клітини. У тканині міокарда було виявлено два типи потенціалзалежних Са + +-каналів, які називаються, відповідно каналами L-і Т-типів. Канали L-типу відповідальні за вхід Са + +, який створює фазу 2 потенціалу дії. Роль Са + +-каналів Т-типу, ймовірно, полягає в забезпеченні початкової деполяризації вузлових тканин. Сучасні БКК впливають на канали L-типу.

В даний час клітинні механізми дії антагоністів кальцію частково розшифровані. Підвищення концентрації внутрішньоклітинного Са + + супроводжується посиленням скоротливості як міокарда, так і гладкої мускулатури судин. В обох випадках кінцевим результатом блокади Са + +-каналів виявляється зниження кількості Са + +, доступного для скорочувальних білків усередині клітини, що виражається в розслабленні гладких м'язів судин і негативному інотропний ефект на міокард.

Скорочення гладких м'язів судин залежить від концентрації Са + + в цитоплазмі клітин, яка регулюється трансмембранним потоком Са + + через потенціалзалежні Са + +-канали при деполяризації клітини. Всередині клітини Са + + взаємодіє з кальмодуліном з утворенням Са + +-кальмодулінового комплексу. Цей комплекс стимулює кіназу легких ланцюгів міозину, яка бере участь у їх фосфорилювання і забезпечує, тим самим, взаємодію міозину і актину, що приводить до скорочення гладких м'язів. БКК сприяють розслабленню гладкої мускулатури кровоносних судин за рахунок гальмування надходження Са + + в клітину через потенціалзалежні канали. Всі органи, що мають гладку мускулатуру, включаючи шлунково-кишковий тракт, матку і бронхіальну тканину, схильні розслабляючої дії цих препаратів.

Взаємодія скорочувальних білків кардіоміоцитів теж залежить від надходження Са + + в клітину при її деполяризації, проте механізм, що забезпечує таку взаємодію, в даному випадку інший, ніж у гладком'язових клітинах. Вхід Са + + в кардіоміоцити під час деполяризації запускає додаткове вивільнення Са + + з саркоплазавтоматично ретикулума, викликаючи, тим самим, їх скорочення. БКК, блокуючи вхід Са + +, перешкоджають сполученню порушення та скорочення і зменшують силу скорочень. Оскільки вогнища автоматизму серця (синусовий і АВ вузли) найбільшою мірою потребують надходження Са + + для їх деполяризації, можна вважати, що АК повинні зменшувати співвідношення між збудженням в синусовому вузлі і проведенням імпульсу в АВ вузлі. Ці властивістю володіють не всі АК (Таблиця 17.6). Вплив цих препаратів на проведення збудження в міокарді залежить, мабуть, не тільки від того, зменшує той чи інший АК потік входить в клітку Са + +, але і від того, чи здатний він затримувати повернення Са + +-каналів у вихідний стан до активації. Верапаміл і дилтіазем володіють такою здатністю, а ніфедипін та інші похідні дигідропіридину - ні (див. Нижче).

КЛІНІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ

Завдяки своєму впливу на гладком'язові клітини кровоносних судин і кардіоміоцити, АК показані для лікування цілого ряду серцево-судинних захворювань; механізми їх дії наведено в таблиці 17.7. Позитивний ефект при стенокардії обумовлений здатністю цих препаратів знижувати потребу міокарда в кисні і підвищувати забезпечення тканин киснем за рахунок дилатації коронарних артерій. Це властивість виявляється важливим і при лікуванні спазму.

БКК часто застосовують для лікування артеріальної гіпертензії; на відміну від р-блокаторів та інгібіторів АПФ, вони особливо ефективні у літніх людей. Найбільш потужними вазодилататорами цього класу є ніфедипін та інші похідні дигідропіридину, тим не менш, дилтіазем і верапаміл теж досить ефективні.

Зазвичай БКК призначають для прийому всередину, кожен з цих препаратів існує в лікарських формах для прийому один раз на день. Способи виведення їх з організму різні. Наприклад, ніфедипін і верапаміл елімінуються, головним чином, з сечею, а дилтіазем виводиться через печінку. До типових побічних ефектів (таблиця 17.7) відносяться розвиток артеріальної гіпотензії, зумовленою надмірною дилатацією, а також набряк щиколоток, що викликається місцевою вазоділатацією периферичних судин. Верапаміл і дилтіазем іноді викликають брадиаритмии, тому у хворих, які отримують терапію р-блокаторами, їх слід застосовувати з обережністю (або не застосовувати зовсім).

В останні роки з'явилося питання про безпеку блокаторів кальцієвих каналів короткої дії. У ряді досліджень була виявлена висока частота розвитку інфаркту міокарда та смертності від нього у приймаючих ці препарати хворих з артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця. Для остаточного з'ясування питання щодо такого ризику необхідні дані рандомізованих контрольованих клінічних випробувань. Тим не менш, рекомендується віддавати перевагу препаратам тривалої дії (тобто прийнятою один раз на день). Хворим, що страждають ІХС, в якості початкової терапії перевагу слід віддавати бета-блокаторів та / або нітратів.