Дисбіоз

Зовнішнє середовище, що оточує організм людини, населене величезною кількістю мікробів, які здатні проникати в дихальні шляхи, травний тракт, сечостатеві органи. В ході філогенезу склалася динамічна система рівноваги (гомеостазу) між фізіологічним статусом организму-господаря і мікробними асоціаціями, заселяють його зовнішні поверхні і органи, сполученим із зовнішнім середовищем.

Мікроекологічна система шлунково-кишкового тракту є відкритим біоценозом, тобто між мікрофлорою навколишнього середовища та мікрофлорою травного тракту відбувається постійна циркуляція мікроорганізмів. Мікроби заселяють як химус просвіту травної трубки (П-флора), так і простору між складками і ворсинками, слизові накладення на поверхні епітелію (М-флора), можуть фіксуватися до специфічних рецепторів мембран клітин слизової оболонки кишківника.

Сприятливі фактори. Первісне мікробне заселення організму плода відбувається в родових шляхах матері. Там в нормі переважають лактобацили і присутня значна кількість біфідобактерій, а спектр решти флори дуже схожий з мікрофлорою кишечника. У дітей, народжених шляхом кесаревого розтину, не відбувається природного заселення організму мікрофлорою, і процес формування нормального біоценозу кишечника завжди буває порушений.

Після народження в шлунково-кишковий тракт потрапляють мікроорганізми ззовні; це переважно аероби. До кінця першої доби відбувається заселення різноманітною мікрофлорою, в основному кокової, але можуть бути і ентеробактерії, і дріжджі, а також умовнопатогенні і патогенні мікроби: розвивається так званий транзиторний дисбактеріоз. У ротовій порожнині новонародженого зазвичай виявляються бактерії роду Lactobacillus і Streptococcus salivarius. У меконій мікроорганізми відсутні. На 3 - 4 - й день в мікрофлорі товстої кишки знаходять лактобацили, стафілококи, стрептококи і ешеріхії. Останні створюють знижений окислювально-відновний потенціал у навколишньому середовищі, який стає сприятливим для подальшої появі строгих анаеробів. У перші дні життя можлива колонізація і розмноження в кишечнику практично будь-яких, навіть самих слабовірулентних мікроорганізмів. Це пояснюється слабким розвитком системи місцевого імунологічного захисту шлунково-кишкового тракту у новонароджених.

В організмі людини, крім загальної гуморальної імунної системи, існує ще й локальна імунна система слизових оболонок, зовнішніх секретів. Ця система, що виконує функцію захисту слизових оболонок, забезпечується специфічними і неспецифічними факторами імунітету, які виділяються у складі секретів. У всіх зовнішніх секретах (сльозах, слині, мокротинні, кишковому вмісті, жовчі, панкреатическом соку, молоці, секрети сечостатевої системи) виявляють імуноглобуліни, неспецифічні гуморальні фактори, лімфоцити.

Кишечник, як відомо, є потужним лімфоїдним органом, по ходу його розташовані лімфатичні фолікули, Пейєрові бляшки, розвинена мережа лімфатичних судин. Це забезпечує високу активність місцевого імунного захисту, особливо в проксимальних відділах тонкої кишки, вміст яких в нормі майже стерильний (не більше 103 КУО / мл), а показник бактерицидності секрету складає близько 90%.

У дорослих у шлунково-кишковому тракті виявляються імуноглобуліни всіх класів. У порожній кишці на 1 мм3 тканини припадає 350 000 клітин, які секретують IgA, 50 000 - секретируючих IgM, 15 000 - IgG, 3000 - IgD, співвідношення клітин, що продукують IgA, IgM і IgG, становить 20:3:1. Стінка кишечнику здатна синтезувати до 3 г імуноглобулінів в день, причому кореляції між вмістом їх у плазмі і кишковим соком не існує. У нормі переважаючим серед класів імуноглобулінів у кишечнику є секреторний IgA (SIg А). Він відіграє основну роль у специфічному гуморальному захисті слизової оболонки, як килимом покриваючи останню і перешкоджаючи приєднанню мікробів до епітелію, нейтралізуючи віруси, затримуючи проникнення в кров розчинних антигенів.

У процесі онтогенезу здатність до секреції різних класів імуноглобулінів в шлунково-кишковому тракті з'являється не одночасно: біосинтез IgG починається у плода з 10 тиж. внутрішньоутробного розвитку, IgM - з 12 тиж., а I g A не виробляється зовсім. Становлення продукції SI g A у доношених дітей відбувається лише до 1 міс. життя, проте у багатьох вона залишається недостатньою аж до 6-7-річного віку. У кишечнику новонародженого в перші години життя ніяких імуноглобулінів не виявлено, тому що вироблення власних імунних білків можлива лише в результаті місцевої антигенної стимуляції, тобто після потрапляння в кишечник мікрофлори.

Бактерицидна функція SIgA реалізується в присутності лактоферину, який має бактеріостатичну дію на багато патогенні та умовно-патогенні бактерії. Слизова оболонка кишечника новонародженого здатна виробляти лактоферин лише в дуже низькій концентрації.

Лізоцим (мурамідази) - активний гуморальний фактор захисту, здатний ціалізуватися 75% видів мікробів, в секретах новонародженого відсутня, з'являючись в незначних кількостях лише до 2-3-тижневого віку.

Інші неспецифічні гуморальні фактори імунітету (комплемент, пропердин, інтерферон) також присутні в секретах шлунково-кишкового тракту новонародженого лише в незначних кількостях.

Вищеописана недостатність місцевого імунного захисту шлунково-кишкового тракту у новонароджених сприяє активному заселенню його мікрофлорою. Стадія транзиторного дисбактеріозу триває в нормі 6 - 8 днів, а потім поступово відбувається нормалізація (трансформація) кишкового мікробіоценозу. Основну роль у цьому процесі відіграє грудне молоко.

Грудне молоко є не тільки незамінним продуктом харчування для новонароджених, але й найважливішим імунологічним субстратом, що містить практично всі імунні фактори. Особливо багаті ними молозиво. Так, концентрація секреторного імуноглобуліну A (SIgA) в молозиві в першу добу досягає 5 мг / мл, виявляються також IgG і IgM. У наступні дні концентрація імуноглобулінів знижується, стабілізуючись до 2-х річного віку дитини, але це компенсується за рахунок збільшення обсягу харчування. З молоком матері дитина в добу отримує близько 1 5 0 мг I g A, 20 мг IgG, 10 мг IgM і більше 1 0 0 0 мг SI g A.

Термічна обробка повністю інактивує імуноглобуліни, тому стерилізоване донорське молоко не володіє іммунозаміщаючими властивостями. У молозиві і молоці матерів недоношених новонароджених вміст SI g A в 2 - 2,5 рази нижче, що є однією з причин меншої імунологічної захищеності цих дітей.

Молоко і молозиво містять також антиінфекційні & кеспеціфічні гуморальні фактори:

• Лактоферин - домінуючий залізовмістячий білок молока (нормальна концентрація його 2 г/л і більше), в молозиві концентрація його ще вище - до 4-18 г/л. При пастеризації лактоферин руйнується.

Лізоцим міститься в молоці у високій концентрації (100 мкг / мл), яка значно перевищує таку в плазмі крові (4 - 1 0 МГК / мл). У молозиві зміст його ще вище (450-500 мкг / мл). При пастеризації молока рівень лізоциму падає в 5 - 6 разів. У матерів недоношених в молозиві і молоці міститься лізоциму набагато більше, ніж у матерів доношених, тобто недоношена дитина отримує на добу лізоциму більше, ніж доношена.

Комплемент - це один з головних ланок, що здійснюють стикування специфічного і неспецифічного імунітету. У молозиві відзначений високий рівень Сз (20% від концентрації в крові), в молоці - в 2 рази менше. Комплемент руйнується в кислому середовищі, але так як у новонароджених в шлунку майже нейтральна рН, то руйнування його не відбувається, і в поєднанні з IgM і IgG він може утворювати імунні комплекси і надавати бактерицидну дію. Грудне молоко містить також пропердин, пероксидазу, інтерферон.

У формуванні місцевої імунокомпетентної системи кишечника новонародженої дитини приймають участь лімфоцити молока. Молочну залозу та кишечник можна розглядати як єдину захисну систему, так як В-і Т-лімфоцити здатні мігрувати з лімфатичної тканини кишечника матері в її молочну залозу, тобто лімфоцити грудного молока проходять своєрідне навчання в кишечнику і сенсибілізовані саме до кишкової мікрофлори. Вони потрапляють з молоком матері в кишечник дитини і здійснюють не тільки місцевий захист, а й здатні проникати в кров і брати участь у загальній імунній відповіді. Лімфоцити молока дуже активні, вони здатні до РБТЛ, синтезу імуноглобулінів, продукції комплементу та інтерферону. Містять грудне молоко і макрофаги. Усі клітинні елементи молока термолабільні і при пастеризації руйнуються. 

Особливо благотворно позначається на становленні нормального мікробіоценозу кишечника новонародженого раннє прикладання до грудей. Якщо дитина прикладена до грудей в першу годину життя, утримання в його кишечнику SIgA в 2 рази вище, ніж у дітей, прикладених до грудей через 12 - 24 год; в першому випадку у дітей більш високий рівень пропердина і комплементу, в 2 рази більша кількість біфідобактерій. Ці діти швидко і благополучно долають період транзиторного дисбактеріозу, краще набирають масу. Робить позитивний вплив на становлення нормальної мікрофлори і спільне перебування матері та дитини з перших днів життя.

У процесі трансформації біоценозу кишечника переважною в мікробному пейзажі стає біфідофлора. Це пояснюється:

високою ферментативною (а значить, і антагоністичною) активністю біфідобактерій;

вмістом в грудному молоці так званих біфідогенних факторів. Це невеликі олігосахариди (Галактіонівна і фруктозо-олігосахариди), які стимулюють ріст В. bifidum, В. breve і В. infantis. Біфідогенні фактори термостабільності.

У коров'ячому молоці міститься також біфідогенний чинник, але він стимулює зростання інших штамів біфідобактерій (В. longum, В. infanits), а фактор, що стимулює зростання нормальний В. bifidum, відсутній.

Таким чином, для нормального становлення мікробіоценозу кишечника у новонародженого надзвичайно важливо грудне вигодовування з першої ж години життя. Тільки в цих випадках можна чекати своєчасної нормалізації кишкової мікрофлори вже до 7 - 8 - го дня життя дитини.

Нормальний склад мікрофлори кишечника. Як вказувалося вище, тонка кишка слабо заселена бактеріями, в проксимальних її відділах вміст мікроорганізмів не перевищує 103 КУО / мл, в дистальних - 1 О5 ~ 7 КУО / мл. Мікрофлора представлена аеробами і факультативними анаеробами, включаючи коліформні, які зазвичай не адгезується в порожній кишці, але часто колонізують підвздошну, чому сприяє рН в цьому відділі вище 7,0. Основним місцем проживання кишкової мікрофлори є товста кишка, де кількість мікробів досягає 1010-1012 КУО / г (або lgl O - 1 2 КУО / г). У фекаліях може виявлятися більше 500 видів мікробів. Мікрофлора товстої кишки здорової дитини представлена 3 групами мікробів:

Головна (облігатна, аутохтонна, індігенна): анаеробна флора, становить 95 - 99% біоценозу (біфідобактерій, бактероїди); вона здійснює основні фізіологічні функції.

Супутня: лактобактерії та нормальні штами кишкової палички, які також беруть участь в захисній і травній функції.

Залишкова: аеробна сапрофітна і умовно-патогенна флора, яка становить не більше 1% біоценозу (ентерококи, ентеробактерії, непатогенні стафілококи, протей, дріжджі і т.д.).

Для дітей, що одержують природне вигодовування, характерна відсутність умовно-патогенних ентеробактерій, клостридій, майже у всіх випадках - протея, тобто мікроорганізмів, які здійснюють протеоліз. Відзначається незначна кількість дріжджових грибків, серед стафілококів відсутній золотистий. При штучному вигодовуванні знижена кількість біфідобактерій, підвищена кількість кишкових паличок, з'являються лактозонегативні штами, збільшена кількість стафілокока з періодичним виділенням коагулазопозитивних штамів, а також умовнопатогенних ентеробактерій. Клостридій виявляють при штучному вигодовуванні у більшості дітей, зазвичай лецитиназонегативні, але нерідкі випадки висіву CI. peifringens et difficile. Можливо виявлення інших анаеробів: еубактерій, пептострептококів, фузобактерій, вейлонелли, які при зниженні імунологічної резистентності можуть бути причиною гнійних ускладнень, у тому числі позакишкових.

Нормальна мікрофлора кишечника здійснює такі функції:

Кінцеві етапи травлення: вона здатна розщеплювати клітковину, а також негідролізовану в тонкій кишці лактозу, здійснювати декон'югацію жовчних кислот, трансформувати ненасичені жирні кислоти.

Синтез вітамінів: В12, фолієвої кислоти, К, а також В1 В2, РР, біотину.

Біфідо-і лактобактерії мають потужну антагоністичну дію за рахунок високої ферментативної активності. Особливо активна М-флора слизових накладень, яка, не проникаючи всередину епітелію, утворює захисний бар'єр і забезпечує колонізаційну резистентність організму по відношенню до збудників гострих кишкових інфекцій.

Робить вплив на структуру слизової оболонки кишечника, на швидкість регенерації, а отже, і на функції травлення і всмоктування.

Стимулює місцеву імунну систему (лімфатичні фолікули, продукцію лімфоцитів, імуноглобулінів і т.д.), підтримуючи тим самим оптимальний рівень секреторних імуноглобулінів та інших факторів імунітету.

Таким чином, нормальна мікрофлора виконує важливу неспецифічну захисну функцію, сприяючи підтримці сталості біохімічного та біологічного середовища травного тракту.

Етіологія. На сучасному етапі процес становлення нормальної кишкової флори став більш тривалим. На 6 - 7 - й день життя більше половини новонароджених мають більший або менший дефіцит біфідобактерій, що сприяє заселенню кишечника умовно-патогенною мікрофлорою, частіше - стафілококом. Зміні мікроекології кишечника дітей сприяють екологічні зрушення в АУТОФЛОРІ матерів (насамперед дісбіоценоз піхви і кишечника) і персоналу пологових будинків, недотримання гігієнічних вимог при догляді за дітьми. Негативно відбивається на кишковому біоценозі і пізніше прикладання дитини до грудей. Зміни складу кишкової мікрофлори можуть бути обумовлені зниженням загальної реактивності організму, що неминуче виникає при більшості захворювань новонароджених (асфіксії, родової травми, внутрішньоутробних інфекціях, ГБН, крововтраті і т.д.). Особливо низькі показники як місцевого, так і загального імунітету відзначаються у недоношених дітей. Тому новонароджені діти з будь-якою патологією, які, до того ж зазвичай не прикладаються до грудей, а вигодовуються штучно, практично завжди мають мікробіотичні зрушення. Сприяє цьому і антибіотикотерапія. Більшість застосовуваних груп антибіотиків надає переважний вплив на нормальну анаеробну флору кишечника, особливо карбопенеми, цефалоспорини III покоління, меншою мірою - пеніциліни, макроліди. Майже не роблять впливу на анаеробів аміноглікозиди, що необхідно враховувати при призначенні антибіотикотерапії.

Зміни мікрофлори кишечника, що виникають під впливом всіляких несприятливих факторів, позначають терміном дисбактеріоз або, що більш правильно, - дисбіоз.

Дисбіоз - це якісні і кількісні зміни складу кишкової мікрофлори з розширенням сфери її проживання. Зрушення в кишковій мікрофлори можуть охоплювати всі основні групи мікроорганізмів як облигатних, так і факультативних.

Класифікація. Розрізняють чотири ступені (фази) дисбіозу. У міру поглиблення дисбіотичних зрушень, зменшується кількість анаеробів: при I і II ступені вони ще превалюють над аеробами, при III і IV - анаеробна асоціація дорівнює аеробному або нижче неї. Для всіх фаз характерно прогресивне зменшення біфідобактерій (нижче lg 7 - 6 КУО / г), лактобацил (нижче lg 5 КУО / г) зі зниженням їх антагоністичної активності. Кишкові палички втрачають свої нормальні функції - розщеплювати лактозу. У міру прогресування дисбіозу зростає кількість умовно-патогенних штамів (від lg 3 КУО / г при I стадії до lg 5 КУО / г і більше при III і IV стадіях), причому для важких стадій дисбіозу характерне зростання асоціацій мікробів, можливо вегетирування кількох видів одного з пологового, поява невластивих нормальному біоценозу штамів (клебсиелла, синьогнійна паличка, кандида). Анаеробна флора також може зазнавати якісні і кількісні зміни, які характеризуються збільшенням тих видів, які в нормі не є домінуючими (бактероїди, фузо-бактерії, лецитиназопозитивні клостридії, анаеробні коки).

Патогенез. При важких (III-IV) ступенях дисбіозу відбувається контамінація тонкої кишки (105 КУО / мл і більше), що негативно відбивається на її функціях. Порушується перетравлення білків, жирів і вуглеводів в порожнині тонкої кишки, посилюються процеси бактеріального гниття і бродіння, змінюється рН кишкового хімусу, що порушує роботу ферментів. Посилюється стеаторія, утворюються нерозчинні мила жирних кислот, одночасно порушується і абсорбція жиророзчинних вітамінів. Мікроорганізми здатні споживати багато вітамінів в процесі свого обміну. Це призводить до розвитку ендогенного полігіповітамінозу.

Дисбіоз і, як прояв його - розмноження мікробів у тонкій кишці, може бути причиною запалення слизової оболонки останньої. Поразка слизової оболонки веде до зниження абсорбційної спроможності епітеліальних клітин, порушення пристінкового травлення. Функціональні розлади тонкої кишки стають сприятливою умовою для ще більшого розмноження мікробів в цій ділянці шлунково-кишкового тракту.

Атипові кишкові палички, стафілококи, гриби Candida, протей та інші мікроорганізми своїми токсичними, інвазійними і, нерідко, некротизуючими властивостями сприяють руйнуванню кишкової стінки, дистрофічних, деструктивних і некротичних змін слизової оболонки.

Бактерії мають стимулюючий вплив на місцеву імунну систему кишечнику, викликаючи посилення вироблення антитіл. Для дисбіозу характерно переважно поява М-і G-класів імуноглобулінів, які, як відомо, здатні зв'язувати комплемент і утворювати імунні комплекси на поверхні епітеліоцитів. Це надає шкідливу дію на слизову оболонку, може приводити до зміни її антигенної структури і сприяти виробленню противокишечних аутоантитіл. Такий механізм може лежати в основі хронізації. Тобто дисбактеріоз є невід'ємним патогенетичним фактором при затяжних і хронічних захворюваннях кишечника, сприяючи поглибленню та більш важкому перебігу процесу.

Клінічна картина. Дисбіоз є клініко-мікробіологічними поняттям. Він є невід'ємним синдромом багатьох захворювань, що супроводжуються зниженням загальної або місцевої імунологічної реактивності. Тим не менш, для короткочасних змін мікробіоценозу під впливом зовнішніх факторів більш прийнятний термін дисбіотичних реакцій. Термін же дисбіоз увазі порушення екосистеми мікро-макроорганізму, що супроводжується порушенням функцій. Тому виникаючі при дисбіозі порушення процесів травлення і всмоктування в тонкій кишці, посилення газоутворення і моторики кишечника можуть проявлятися наполегливими диспепсичними розладами. Зазвичай вже до кінця першого тижня життя посилюється здуття живота, відрижки, знижується апетит, стілець стає розрідженим, прискореним, із зеленню і неперетравленими частинками, з неприємним запахом. Про порушення процесів травлення і всмоктування можна судити за таким інтегративним показником, як маса тіла дитини. У дітей з дисбіозом відзначається повільне відновлення маси тіла, погані її збільшення на першому місяці життя. Захворювання має затяжний перебіг, у більшості дітей розвивається гіпотрофія, може бути анемія, рахіт, відзначається збільшення печінки.

Однак диспепсичні симптоми з'являються зазвичай лише в II-IV стадіях дисбіозу, а I стадія може протікати безсимптомно.