Головна/Лікування хвороб/Гастроентерологія (Частина 2)


Окислення етанолу здійснюється головним чином у печінці, де метаболізірустся 75-98% введеного в організм алкоголю. Швидкість розщеплення алкоголю в печінці до кінцевих продуктів - вуглекислоти та води - становить у чоловіків 0,1 г чистого алкоголю на 1 кг маси тіла на годину, у жінок - на 10% менше. Доросла людина масою 70 кг може мстаболізіровать протягом доби до 160 г чистого алкоголю *, виробивши при цьому 1200 ккал. Окислення алкоголю в печінці відбувається в 2 етапи: окислення до ацетальдегіду з вивільненням водню і далі окислення ацетальдегіду до оцтової кислоти, яка потім перетворюється в ацетілкофер-мент А.

Гепатоцит містить три ферментні системи, здатні окислювати алкоголь в ацетальдегід. Основну роль відіграє система цинк-яке містить ферменту - алкогольної дегідрогенази (АДГ), що локалізується в цитолізу - рідкої частини цитоплазми, що містить розчинні білки і ферменти. Мікросомальних етанолокісляющая система локалізована в мікросомах гладкого ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів і поряд з метаболізмом алкоголю бере участь у детоксикації лікарських препаратів. Цим пояснюється ряд своєрідних феноменів лікарської нестійкості в період надмірного споживання алкоголю або медикаментозної стійкості поза періодом зловживання алкоголем. Каталазна система, окислююча алкоголь, знаходиться в пероксисомах цитоплазми і мітохондріях, роль її другорядна.

Виділяють три ізоферменту АДГ: АДГЬ АДГ2, АДГ3. Переважання ізоферменту АДГ2, виявлене у деяких східних народів, може бути причиною їх підвищеної чутливості до алкоголю. АДГ каталізує окислення метаболітів дигітоксину, дигоксину і гітоксін. Конкурентне взаємодія алкоголю з серцевими глікозидами підвищує небезпеку їх побічного ефекту в осіб, що приймають великі дози алкоголю.

Окислення алкоголю під впливом АДГ вимагає наявності окисленого нікотінамідаденін-динуклеотид (НАД4), при окисленні алкоголю в ацетальдегід водень алкоголю переноситься на НАД +, який відновлюється до НАДН2 (відновлений нікотину-мідаденін-динуклеотид), в результаті змінюється окислювально-відновний потенціал гепатоцита. Цей факт грає істотну роль у розвитку початкових стадій алкогольної хвороби. Збільшення співвідношення НАДНг: НАД призводить до наростання продукції печінкою лактата, стимулюючого коллагеногенеза. Наростання концентрації НАДН2 супроводжується збільшенням синтезу

печінкою жирних кислот і зниженням їх 0-окислення мітохондріями гепатоцитів. Під впливом алкоголю призупиняються інші окислювальні процеси, в тому числі і розщеплення жирних кислот. Супутнім феноменом є підвищення печінкового кетогенсза з кетонемії і кетонурія, що спостерігається при ізольованому заміщення вуглеводів алкоголем в осіб з нормальним вмістом жиру в раціоні [Lieber Ch., 1984].

Алкоголь сприяє розвитку гіпоксії печінки, збільшуючи потребу її в кисні. Це пов'язано з тим, що регенерація життєво важливого для клітини акцептора водню - НАД + з НАДНг вимагає наявності кисню. Найбільш ранима і чутлива до кисневого голодування центральна перівенулярного область печінкової часточки, що представляє зону з найменшим напругою кисню. Основним шляхом регенерації НАД з НАДНг є утворення гепатоцитами з ацетилкофермента А і водню жирних кислот, що також сприяє ожирінню печінки.

Індукція під впливом алкоголю гладкого ендоплазматичного ретикулума призводить до підвищеного вироблення гепатотоксичної ацетальдегіду, що може сприяти жирової дистрофії і дегенеративних змін гепатоцитів. Проліферація гладкого ендоплазматичного ретикулума супроводжується збільшенням розмірів печінки, наростанням секреції печінкою ліпопротеїдів з гіпер-ліпемії, підвищенням толерантності хворих до високих доз алкоголю і здатністю метаболизировать різні лікарські засоби. Цим пояснюються підвищена стійкість алкоголіків до гіпнотичним і седативним засобам поза періодів запою і можливість токсичного ефекту малих доз цих препаратів, а також сульфадимезина, ізоніазиду при одночасному прийомі великих доз алкоголю. Індукція мікросомальної етанол-Кісляй системи може призвести до утворення з багатьох ендогенних субстратів потенційно канцерогенних електрофіль-них з'єднань і посилювати гепатотоксичність екзогенних веществ.

Алкоголь має виражений вплив на білковий обмін в печінці: різко гальмує окислювальне дезамінування амінокислот в печінці, інгібує синтез альбуміну, значно уповільнює урсогенез, інгібує синтетазу дельта-амінолевуліновой кислоти, знижуючи освіта порфіринів. Експериментально встановлено, що початкова гепатомегалія при хронічному введенні алкоголю обумовлена ??в першу чергу гальмуванням секреції транспортних білків альбуміну і трансферину в розчинній фракції гепато-цита і зниженням нетранспортних білка феритину. Одночасно затримується в клітинах вода і концентрація внутрішньоклітинного білка не змінюється. Можливо, цей феномен лежить в основі часто спостерігається при алкогольному ураженні печінки балонної дистрофії гепатоцитів, яка може передувати їх загибелі.

Виділяють такі метаболічні та токсичні ефекти впливу етанолу на печінку, що лежать в основі алкогольних уражень печінки: 1) компенсаторно-пристосувальні, 2) некротичні з утворенням тілець Меллорі, 3) порушення іммуноло-

гічних реакцій; 4) інгібування процесу регенерації; 5) підвищення коллагеногенеза, стимуляція канцерогенезу.

Гіперплазія гладкого ендоплазматичного ретикулума розглядається на тлі прогресуючого зниження активності алкоголь-дегідрогенази як компенсаторно-пристосувальна реакція гепа-тоціта. Разом з тим при триваючому зловживанні алкоголем вона викликає ряд небажаних наслідків - підвищене утворення ацетальдегіду і поява перекисних сполук, які відіграють важливу роль у розвитку некрозу печінкових клітин. До компенсаторно-пристосувальних реакцій на вплив алкоголю відносяться також збільшення кількості пероксисом і поява гігантських мітохондрій. На початкових етапах алкогольного ураження печінки збільшення об'єму мітохондрій носить пристосувальний характер і забезпечує сталість рівноваги лак-тата/пірувата, знешкодження підвищених кількостей токсичного ацетальдегіду і окислення жирних кислот. Однак при алкогольному гепатиті і цирозі відбувається зрив пристосувальних реакцій на тлі руйнування крист, просвітлення матриксу мітохондрій і відповідно зниження їх функціональної активності.

Некробіотичні ефекти етанолу здійснюються лосредст-вом ацетальдегіду і водню. Ацетальдегід несприятливо діє на синтез і екскрецію білка в гепатоцитах і кардіомі-оцітах, що призводить до збільшення їх обсягу. Вплив ацетальдегіду на периферичні нерви призводить до нейротоксичних ефектів. Проявом некробіотичні ефектів етанолу на печінкові клітини є ожиріння, гідропічна і балонна дистрофія, виникнення тілець Меллорі, центролобулярние некрози гепатоцитів з подальшою полінуклеарних лейкоцитарною інфільтрацією.

Після встановлення антигенних властивостей алкогольного гіаліну не викликає сумніву роль імунних механізмів у розвитку та прогресуванні алкогольних уражень печінки. З'ясовано потенційне значення порушення гуморального і клітинного імунітету в патогенезі алкогольних захворювань печінки. У розпалі гострого алкогольного гепатиту різко підвищуються титр антигена тілець Меллорі і титри фіксації комплементу і імуноглобуліну А. Одночасно наростає також титр антитіл до алкогольного гіалін. У тканині печінки виявляються антігенреактівние імунні комплекси, що містять IgA і IgG. Реакції клітинного імунітету найбільш часто змінені саме у хворих алкогольним гепатитом. До цих порушень належить лімфоцітар-но-макрофагальна інфільтрація портальних полів і внутрішньо-дольковой строми, осередки piese meal некрозів, посилення цито-токсичності Т-лімфоцитів до аутологічних печінковим клітинам. Алкогольний гіалін виступає як стимулятор лімфоцитів, очищена фракція алкогольного гіаліну посилює реакцію бласт-трансформації Т-лімфоцитів.

Етанол має виражений ефект на метаболізм колагену в печінці. В останні роки накопичилося достатньо даних про мож-

можності розвитку при хронічному алкоголізмі первинної фіб-розірующей реакції в печінці, зумовленої безпосереднім стимулюючим впливом алкоголю на фіброгенсз.

Є велика кількість спостережень про роль етанолу в канцерогенезі. Відзначено висока частота розвитку раку стравоходу, шлунка і товстої кишки у хворих на хронічний алкоголізм. Найчастіше розвиток раку печінки у алкоголіків пов'язують з цирозом печінки, а не з безпосереднім канцерогенним ефектом етанолу. За даними XX Мансурова, Г. К. Міроджова (1985), частота розвитку раку печінки на тлі цирозу алкогольної етіології виявилася значно вище (11,5%), ніж у хворих на цироз, не вживають спиртні напої (3,2%). Встановлено вартий уваги факт, що канцерогенний вплив алкоголю виявляється не тільки при цирозі печінки, а й при первинному раку печінки без цирозу. Механізм печінково-клітинного канцерогенезу пов'язаний з підвищенням при алкогольної інтоксикації в тканини печінки змісту бензопірену і нітрозаміни, що володіють канцерогенними властивостями. У розвитку раку шлунково-кишкового тракту, печінки і легенів при хронічної алкогольної інтоксикації має також значення порушення кишкового метаболізму ксенобіотиків. Внаслідок неповноцінності мікросомального апарату печінки, кишечника і легень проканцерогени перетворюються в мутагени.