Симпатоміметичні аміни

Симпатоміметичні аміни - це інотропні препарати, які зв'язуються з pt-рецепторами міокарду. Стимуляція цих рецепторів призводить до підвищення активності аденілатциклази і зростання продукції цАМФ (мал. 17.4). У свою чергу цАМФ активує протеінкінази, які беруть участь в фосфорилюванні повільних кальцієвих каналів і сприяють, тим самим, надходженню кальцію всередину клітини. При збільшенні надходження кальцію в клітини запускається механізм вивільнення Са2 + з саркоплазматичного ретикулума, за рахунок чого сила скорочень зростає. З симпатоміметичних амінів у лікуванні гострої серцевої недостатності найкращими виявляються внутрішньовенні вливання допаміну і добутаміну. Норадреналін, адреналін і ізопротеренол застосовують в особливих випадках. У таблиці 17.2 наведені дані про вплив цих препаратів на рецептори і їх основні гемодинамічні ефекти.

Допамін - це ендогенний катехоламін і попередник норадреналіну. Він володіє незвичайним поєднанням властивостей, які роблять його привабливим для лікування серцевої недостатності, що супроводжується артеріальною гіпотонією і порушенням кровопостачання нирок. На поверхні клітин знаходиться кілька типів рецепторів з різною спорідненістю до допаміну. У низьких дозах, <2 мкг / кг / хв, допамін взаємодіє, в основному, з Dj-допамінергічними рецепторами, які розташовані в судинах нирок і брижі. Стимуляція цих рецепторів супроводжується місцевою вазодилатацією і збільшенням ниркового кровотоку і клубочкової фільтрації, що сприяє діурезу. Інотропний ефект середніх доз допаміну - від 2 до 10 мкг / кг / хв - здійснюється за рахунок безпосередньої стимуляції pj-рецепторів і опосередкованої - за рахунок прискорення вивільнення норадреналіну (НА) з закінчень симпатичних нервових волокон. При цьому підвищується ЧСС, скоротність міокарда і ударний об'єм і, як результат, зростає серцевий викид.

Допамін, що застосовується у високих дозах, 10 мкг / кг / хв, стимулює і системні а-рецептори, викликаючи, тим самим, вазоконстрикцію і збільшення загального судинного опору. Допамін у високих дозах показаний при гіпотензивних станах, наприклад, при шоку. Однак, для більшості хворих з серцевою недостатністю такі дози неприйнятні, оскільки скорочення периферичних судин тягне за собою зростання опору, який має долати серце під час свого скорочення (тобто має місце більш високе постнавантаження), що ще більше знижує викид крові з лівого шлуночка.

Токсичний ефект допаміну виявляється при введенні препарату у високих дозах. Серед основних побічних ефектів слід зазначити прискорення ЧСС (супроводжується збільшенням потреби міокарда в кисні) і розвиток тахіаритмій.

Добутамін - синтетичний аналог допаміну, який стимулює рр, р2-і а-рецептори. Він збільшує скоротливість міокарда шляхом прямої дії на $ {-рецептори, але не впливає на опір периферичних судин, оскільки врівноважує вазоконстрикцію і вазоділатацію, опосередковувані, відповідно, а-і р2-рецепторами. Іншими словами, він показаний для лікування ЗСН, не супроводжується артеріальною гіпотонією. На відміну від допаміну, добутамін не стимулює допа-мінергічні рецептори (тобто не надає вазодилатируючого ефекту на ниркові судини), а також не прискорює вивільнення норадреналіну із закінчень периферичних нервів. Подібно допаміну, його застосовують для короткочасної терапії (менше 1 тижня), після чого ефективність препарату падає, в основному, за рахунок зниження чутливості до нього адренергічних рецепторів. Основним побічним ефектом до-бутаміна є розвиток тахіаритмій.

Норадреналін - ендогенний катехоламіни, синтезується з допаміну в адренергічних постгангліонарних нервах і клітинах мозкового шару надниркових залоз (де він є і кінцевим продуктом синтезу, і попередником адреналіну). Стимулюючи Pj-адренергічну активність, норадреналін надає позитивний інотропний та позитивний хронотропний ефекти. Впливаючи на периферичні а-рецептори, норадреналін виступає також у ролі потужного вазоконстриктора. Підвищення загального периферичного судинного опору супроводжується підвищенням середнього артеріального тиску.

Завдяки наявності перелічених ефектів, норадреналін знаходить застосування в лікуванні хворих, що страждають від теплового шоку, при якому поєднане порушення скоротливості міокарда і периферичної вазодилатації призводить до падіння артеріального тиску. У той же час, здатність цього препарату викликати потужну вазоконстрикцію знижує його привабливість в лікуванні більшості випадків шоку в порівнянні з іншими лікарськими засобами. Серед побічних ефектів, що викликаються норадреналіном, відзначають розвиток ішемії (обумовленої збільшенням постнавантаження і сили скорочень міокарда) і тахіаритмій.

Адреналін - основний ендогенний катехоламін, що продукується в мозковому шарі надниркових залоз; він утворюється при декарбоксилюванні норадреналіну. Як видно з таблиці 17.2., Адреналін є агоністом , рг і р2-рецепторів. При внутрішньовенному введенні в низьких дозах (<0.01 мкг / кг / хв) адреналін стимулює рррецептори, за рахунок чого підвищується скоротливість шлуночків, коротшає час систоли і прискорюється генерація імпульсу (наприклад, за рахунок збільшення швидкості фази 4 деполяризації в клітинах синусового вузла). В результаті зростають ударний об'єм серця, ЧСС і серцевий викид. Разом з тим, в цьому діапазоні концентрацій вазодилатація, опосредуемих стимуляцією р2-рецепторів, може викликати падіння загального периферичного судинного опору і артеріального тиску.

У більш високих дозах (> 0.2 мкг / кг / хв) адреналін робить дуже потужну судинозвужувальну дію, обумовлену тим, що опосредуєма а-рецепторами вазоконстрикція переважає над стимулюючою через р2-рецептори вазодилатацією. У цьому випадку ефекти позитивної інотропії, позитивної хронотропії і вазоконстрикції спрямовані на підвищення артеріального тиску.

Тому адреналін частіше використовують у тих випадках, коли необхідна інотропна і хронотропна стимуляція, наприклад, при зупинці серця. Вазоконстрикція, обумовлена стимуляцією а-рецепторів, опиниться в даній ситуації сприятливою, оскільки перешкоджатиме падіння артеріального тиску. Типовим токсичним ефектом препарату є розвиток тахіаритмій. Адреналін не слід призначати хворим, які приймають р-блокатори, оскільки незбалансована вазоконстрикція, опосредуемих стимуляцією а {-рецепторів, може спровокувати розвиток гострої вираженої артеріальної гіпертензії та її ускладнень.

Ізопротеренол являє собою синтетичний аналог адреналіну. На відміну від норадреналіну та адреналіну, це чистий агоніст р-рецепторів, що стимулює виключно Pj-і р2-рецептори і практично не впливає на а-рецептори. Ізопротеренол надає позитивний інотропний і хронотропний ефект на міокард, чим сприяє збільшенню серцевого викиду. Стимуляція р2-рецепторів периферичних судин супроводжується їх вазодилатацією і зниженням периферичного опору, що може викликати падіння артеріального тиску.

Ізопротеренол іноді застосовують в екстрених ситуаціях для збільшення ЧСС у хворих з брадикардією або блокадою серця (наприклад, як тимчасовий захід перед імплантацією водія ритму). Він надає позитивний ефект і у хворих із систолічною дисфункцією і низькою ЧСС в поєднанні з високим системним судинним опором (з такою ситуацією іноді стикаються у хворих, які перенесли операцію на серці і приймали до цього бета-блокатори). Ізопротеренол протипоказаний хворим з ішемією міокарда, у яких підвищення ЧСС і інотропна стимуляція можуть ще більше збільшити потребу міокарда в кисні).