Системні та вісцеральні кандидози

Системні та вісцеральні кандидози вимагають призначення препаратів, перерахованих у таблиці 15.3; чутливість різних видів грибів Candida до дії антіфунгальних препаратів відрізняється. Зокрема, С. krusei і С. tropicalis високо стійкі до антимікотичним дії ФЛУ-коназола, а С. albicans - високо чутлива.

Найбільш широко використовують при кандідасепсісов амфотерицин В в поєднанні з флуцітозіном.

Амфотерицин В (фунгізон) - фунгістатік, полієнових антибіотик, що зв'язується з ергостеролу мембрани гриба як у формі бластоспори, так і

Примітки: в / в - внутрішньовенно; і / т - інтратекально.

Безпека для новонароджених та безпечна доза для дітей до 2 років не встановлені.

** Безпека для новонароджених не встановлена.

міцелію, що робить її текучої, що призводить до витоку клітинного вмісту та загибелі клітини.

Фармакокінетика препарату у новонароджених, особливо у дітей з дуже малою масою тіла при народженні, вивчена мало, але встановлено, що в окремих дітей вона дуже варіює. Для внутрішньовенного введення випускають спеціальну лікарську форму амфотерицину В. Ампула містить 50 000 ОД препарату (69,4 м г, тобто 1 мг = 720,5 ОД амфотерицину В). Препарат вводять в 5% розчині глюкози (кінцеве розведення 0,1 мг препарату в 1 мл) крапельно через катетер в центральну або периферичну вену протягом 4-8 год щодня. Розводити в розчинах солей (ізотонічний розчин натрію хлориду, Рін-гера та ін) не слід, бо може утворитися осад. Стартова доза в перший день лікування - 0,25 мг / кг, але багато неонатологи вважають, що початкову дозу препарату можна підвищити до 0,5 мг / кг (Балей Дж., 1991; та ін.) Якщо фун-гемія триває на тлі лікування, разову дозу амфотерицину можна поступово підвищувати до 1,0-1,5 мг / кг. Після тижневого курсу терапії амфоте-рицин можна вводити в дозі 1,0 мг / кг через день. Сумарна доза на курс може коливатися від 20 до 35 мг / кг і зазвичай досягається протягом 4 тижнів. Для системного ефекту необхідно саме внутрішньовенне введення амфотерицину В, бо при дачі всередину препарат дуже слабо абсорбується в кишечнику. У ли-кворе виявляють лише 3-10% плазмової концентрації препарату, і хоча у новонароджених цей відсоток більше, але все ж при кандидозном менінгіті амфотерицин В (додатково до внутрішньовенного шляху) вводять або ендо-люмбальної, або поєднують з одночасним призначенням флуцитозину.

Період напіввиведення препарату з крові при першому його введення у дорослих - близько 24 год, але при закінченні курсу - близько 15 днів, а в сечі сліди препарату можуть бути виявлені ще протягом 6 - 7 тижнів. після його відміни. Тому нефротоксичні ефекти препарату (це основне побічна несприятливу дію амфотерицину В) ділять на ранні (перші ознаки - олі-гурія, гіпокаліємія, азотемія, зниження клубочкової фільтрації, але може розвинутися і тяжка гостра ниркова недостатність) та пізні (нирковий канальцевий ацидоз, нефрогенний нецукровий діабет, нефрокальциноз). Іншими побічними ефектами можуть бути з'являються через 1 - 3 год і зазвичай тривають протягом години артеріальна гіпотензія, серцеві аритмії, периферичні нейропатії, анорексія, блювання, діарея, лихоманка, нормохромная анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гепатотоксичність, головний біль, місцеві зміни в регіонарному посудині (тромбофлебіт, пошкодження тканин з набряком, почервонінням, біль у місці ін'єкції). Звідси випливає необхідність стежити за діурезом, аналізами сечі, контролювати в сироватці крові рівні електролітів, креатиніну, сечовини при лікуванні амфотеріці-ном В. Не слід в момент призначення амфотерицину В застосовувати інші не-фротоксіческіе медикаменти (фуросемід, аміноглікозиди та ін.) Ліпідні і ліпосомальні комплекси амфотерицину В набагато менш токсичні, але більш дорогі.

У крові амфотерицин В на 90-95% пов'язані з білками плазми, а тому його не призначають при високих цифрах некон'югованого білірубіну в крові. Ендолюмбально або інтравентрикулярно амфотерицин В вводять двічі на тиждень, починаючи з дози 0,025 мг і підвищуючи її кожен раз по 0,01 мг / кг до 0,1-0,5 мг (розводять в 2 - 5 мл 5% розчину глюкози і далі - в лікворі хворого так, щоб в 1 мл було 1 / 1 0 дози). Однак, як правило, при менінгіті все ж поєднують призначення амфотерицину В внутрішньовенно і 5-флюороцітозі-ну (флуцітозін) - всередину.

Флуцітозін (Анкотил, вітчизняний препарат - мікоцітін) - єдиний антіфунгальних препарат з групи піримідинів (фторований піримідин), проникає в клітину гриба, де перетворюється в флюороураціл і флюородезоксіурідіновую кислоту, метаболіти втручаються в обмін пі-рімідінов і блокують синтез нуклеїнових кислот в грибі. У клітинах людини немає конвертують ензимів, а тому препарат токсичний лише для грибів. Застосовують при кандидозах і криптококозах. Однак клітини гриба швидко набувають резистентності до препарату, якщо він призначений як монотерапія, а тому його часто комбінують з амфотерицином В (препарати мають синергічна дією на гриби). Флуцітозін добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (75-90% прийнятої дози), легко проникає в цереброспінальну рідина (рівень в ЦСЖ становить 75-88% від рівня в сироватці крові). 90% препарату виводиться нирками. Призначають всередину або у вигляді внутрішньовенних вливань у добовій дозі 1 0 0 - 1 5 0 мг / кг, розділеної на 4 прийоми. При нирковій недостатності доза становить 50 мг / кг 1 раз на добу. Час напіввиведення з крові дорослих - 2, 5 - 6 год, а у новонароджених - зазвичай близько 8 ч. Пікова концентрація в крові виникає через 2 - 4 години після прийому препарату всередину і становить 3 5 - 7 0 мкг / мл. Пригнічення функції кісткового мозку (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія) буває при концентрації препарату в крові більше 1 0 0 мкг / мл сироватки. Флуцітозін на 2 - 4% зв'язується білками плазми крові, 75-95% незміненого препарату екськрети-ється з сечею. При гострій нирковій недостатності період напіввиведення з крові різко подовжується, а тому необхідне коректування дози під контролем рівня препарату в крові. Токсичні ефекти: гепатотоксичність, депресія кровотворення, здуття живота, анорексія, діарея, блювота, підйом рівня креатиніну і сечовини в крові. Загальна тривалість курсу лікування (за умови його ефективності) може бути 3 - 6 тижнів.

Флуконазол (дифлюкан) - бістріазол (похідне азолів), вибірково пов'язує групи гема, залежні від цитохрому Р450, і таким чином порушує синтез основного мембранного стеролу гриба ергостеролу. Вперше синтезований в 1982 р. Завдяки селективності дії (пов'язує цитохром Р450 гриба в набагато більшому ступені, ніж клітин ссавців) типові для інших азольних сполук (кетоконазол і міконазол) побічні явища у вигляді гінекомастії, гіпокаліємії, пригнічення гемопоезу у флуконазолу практично відсутні або дуже рідкісні. Водорастворім, добре всмоктується при прийомі всередину (90%) і відмінно проникає в ЦСЖ (80-100% рівня в сироватці крові визначають в лікворі). Виводиться переважно нирками. У дорослих максимум концентрації препарату в крові (2,5 мкг / мл) після прийому всередину спостерігається через 1, 5 - 2 год, і цей рівень підтримується близько 24 ч. Тому препарат призначають усередину або вводять внутрішньовенно 1 раз на добу. Фармакокінетика у новонароджених мало вивчена, але показано, що у дітей з дуже низькою масою тіла в перший тиждень життя період напіввиведення збільшений до 2 діб. Дози представлені в таблиці 161. Вітчизняні педіатри використовують набагато більші дози, і в ПДВУ рекомендовано при вісцеральних кандидозах стартувати з дози 8-12 мг / кг / сут., А при кандидозах ЦНС - з 12-15 мг / кг / сут., Що вводяться одноразово на добу внутрішньовенно. При кандидозах ЦНС дифлюкан внутрішньовенно рекомендують вводити протягом 10-14 днів і далі переходити на прийом per os. Тривалість лікування - близько 6 - 8 тижнів. Флуконазол не поєднують з амфотерицином В. Англійські неонатоло-ги призначають флуконазол в дозі 6 мг / кг всередину або внутрішньовенно на першому тижні життя - 1 раз на 3 дні, на другий - 1 раз на 2 дні і лише у більш старших дітей - щодня ( Neonatal formulary 3, BMJ, 2000).

Кетоконазол (низорал) і міконазол (моністат, дактарин) - похідні імідазолу, які є у новонароджених препаратами резерву при лікуванні кандидозів. Обидва препарати погано проникають в ЦСЖ, володіють серйозною ге-патотоксічностью та іншими побічними ефектами. Фармакокінетика їх у новонароджених не вивчена.

У дорослих і дітей старше року при системних кандидозах почали широко використовувати імуномодулюючі препарати - гормони й екстракти ви-лочковой залози, фактори перенесення лімфоцитів, гемопоетичні фактори, левамізол та ін Однак у новонароджених досвіду застосування цих препаратів немає, віддалені наслідки їх призначення не вивчені. Тому поки в не-онатологіі широко їх застосовують, та схеми можливого безпечного лікування ними не розроблені. У той же час в ПДВУ рекомендовано при затяжному перебігу дисемінованих форм кандидозу поєднання антімікотічес-кой терапії з призначенням лікопіда (синтетичний аналог мінімального компонента клітинної стінки бактерій) для стимуляції макрофагальної ланки по 1 мг 1 раз на добу перорально за 20 хв до годування протягом 7 -10 днів.

Прогноз. Лікування хворих з системного кандидозу має бути активним і навіть агресивним. Результати його при своєчасному початку - частіше сприятливі, але при пізньому початку - маловтішні. Прогноз багато в чому визначається фоном, на якому розвинувся системний кандидоз. Дж.Балей (1991) підкреслює, що навіть у дітей з дуже низькою масою тіла при народженні системний кандидоз при ранньому початку активної антимикотической терапії у дітей, що вижили не призводить до погіршення неврологічного прогнозу, психомоторного розвитку.

Профілактика. Для зменшення ймовірності інфікування плода при проходженні по родових шляхах матері важливі систематичні, особливо в III триместрі вагітності, мікологічні огляди і при необхідності місцева терапія: обробка пологових шляхів і геніталій 2% розчином бікарбонату натрію, а після 32-го тижня вагітності - протягом 4 - 6 днів раз на добу вагінальні свічки з нистатиновой або леворіновую маззю, 1% дека-мінова мазь, 1% лінімент сангвірітіна, а в дуже завзятих випадках - застосування 1% міконазолу або клотримазолу, Травогену.

Раннє (відразу після народження) прикладання дитини до грудей матері зменшує ймовірність будь-якої інфекційної патології, в тому числі і кан-дідозов. У відділеннях новонароджених всі предмети догляду повинні бути одноразовими. Зменшення показань до призначення антибіотиків широкого спектра дії, зниження тривалості і інтенсивності їх курсів - реальний шлях зменшення ймовірності кандидозів. У той же час нагадаємо, що ніхто не представив досі переконливих даних про користь профілактичного призначення всередину ністатину або леворина при масивної анти-біотікотерапіі, а тому від цього зараз відмовилися. Дотримання правил асептики при постановці судинних катетерів і догляду за ними - важливі ланки профілактики кандидозів. Гриби дуже чутливі до препаратів йоду, але, на жаль, дуже чутливі до йоду і недоношені новонароджені. При масивних або повторних активних обробках шкіри, пупкової ранки висококонцентрованими розчинами йоду (1-5% розчини) достовірно знижується функціональна активність щитовидної залози недоношених дітей. Правда, зараз частіше використовують розчин повідон-йо-дин, г д е йод 1%, а їм і рекомендують один раз на добу змащувати шкіру навколо катетера, але така обробка збільшує ризик заселення цих місць сінегной-ної паличкою, тому після застосування повідон-йодіна треба відразу очистити шкіру 70% спиртом. Можливі впливу повідон-йодіна на щитовидну залозу недоношених дітей поки не вивчені. Рекомендована тривалість щоденної обробки шкіри навколо катетера повідон-йодіном - 30 с з подальшою обробкою 70% спиртом також протягом 30 с. В даний час вважають, що новонародженим з групи ризику розвитку кандида-за, отримували 3-4 тиж. антибіотики широкого спектру дії (особливо поєднання цефалоспоринів III покоління і аміноглікозидів), доцільно провести профілактичний курс (7-10 днів) лікування флуконазолом з розрахунку 5-8 мг / кг (ПДВУ).

Оскільки виявлення різних варіантів кандидозу у дітей з дуже та екстремально низькою масою при народженні - нерідке явище, на початку нашого століття здійснено ряд рандомізованих досліджень з використанням лікувальних схем застосування флуконазолу або амфотерицину В для профілактики дисемінованих форм кандидозу у цій групі дітей. Отримані в різних центрах результати суперечливі. І хоча отримано зниження частоти кандіданосітельства в кишечнику і навіть клінічно виявлених кандидозів, але на показниках смертності це не позначилося. Таким чином, медикаментозна профілактика кандидозів в неонатальному періоді в даний час лише розробляється.