Внутрішньоутробні інфекції

Внутрішньоутробні інфекції (ВУІ) - це інфекційні процеси, спричинені збудниками, які проникли до дитини від матері або до пологів, або в процесі народження. За часом виникнення ВУІ можуть бути анте-або інтранатально. Переважна більшість ВУИ викликається опортуністичними збудниками (від лат. Opportunis - вигідний, зручний), якими мати інфікується вперше під час вагітності. Виняток становить вірус цитомегалії. У дітей старше року і дорослих опортуністичні збудники можуть викликати захворювання лише на тлі спадкових чи набутих імунодефіцитів (прикладом може служити перебіг ВІЛ-інфекції на стадії СНІДу).

Частота розповсюдження ВУИ не відома.

Частота діагностики ВУІ в Санкт-Петербурзі у хворих дітей, що потрапили у відділення патології новонароджених другого етапу (дитячих міських лікарень), становить 3-3,5%. У той же час патологоанатоми Санкт-Петербурга діагностували В У І на секції як основний діагноз у 1 0 - 1 5% померлих в 90-і роки новонароджених, а як основний і супутній сумарно - у 25-35% (Цінзерлінг В.А. та ін, 2001). Етіологія ВУИ, виявлених як основний діагноз на секції в 2000 р. була такою: мікоплазмоз і хламідії-оз - 9%, ДНК-вірусні інфекції - 2,3%, РНК-вірусні інфекції - 2,7%, бактеріальні пневмонії (частиною без уточнення характеру збудників) - 6,5%, цитомегалія - ??0,4%, лістеріоз - 0,2% (Цінзерлінг В.А. та ін, 2001). Московські патологоанатоми обстежили 280 плодів і померлих новонароджених (179 недоношених) за допомогою реакції непрямої іммунофлуорес-ценціі (РНІФ) з метою пошуку вірусних антигенів і отримали наступні результати (табл. 16.1).

Автори прийшли до наступних висновків:

Однією з найбільш частих причин невиношування та смертності дітей у неонатальному періоді є гострі, переважно хронічні ВУИ змішаної етіології (краснуха, ЦМВ, герпес).

ГРЗ та грип в 87% випадків є дозволяючим провокуючим фактором переривання вагітності. У 13% ??випадків ГРЗ і грип, перенесені за 2 - 4 тижні пологів, - єдина причина анте-або інтранатальної асфіксії плода.

Роль ентеровірусної інфекції в невиношуванні вагітності сумнівна.

Серологічне дослідження новонароджених на наявність антитіл за допомогою ІФА малоинформативно. IgM-специфічні антитіла виявляються лише у 1 / 3 інфікованих новонароджених.

ГРЗ під час вагітності - не нешкідливі, за ними може ховатися краснуха.

Необхідне посилення роботи по вакціонопрофілактіке краснухи.

Більше того, Л. С. Лозівська (1997) на підставі визначення антигенів вірусів у новонароджених, які народилися в Москві, виявила їх присутність у 515 з 1 0 0 0 всіх дітей; у новонароджених з клінічно вираженою патологією - у 92,3% випадків ( в тому числі змішану інфекцію - у 74,3%); у новонароджених без патології при народженні - в 23,3% випадків.

За даними JOKlein, JSRemington (1995), в США приблизно у 1% новонароджених виділяють вірус цитомегалії, до 15% новонароджених інфіковані хламідіями (приблизно у кожного третього з них розвивається кон'юнктивіт, у 1 з 6 - пневмонія), у 1 на 1 0 0 0 живонароджених діагностують ток-соплазмоза, герпетичну інфекцію або вітряну віспу, у 25% дітей від ВІЛ-інфікованих матерів розвивається СНІД.

За даними зарубіжних авторів, приблизно в 20-25% плацент можна виявити ознаки інфекції, але переважна більшість новонароджених при цьому не має клініки інфекцій. В. А. Цінзерлінг і співавт. (2001) в 23 214 плацентах з 30 305 обстежених (76,6%) в 2000 р. виявили різноманітну, найчастіше змішану інфекційну патологію.

Таким чином, можна констатувати:

частота виділення різних вірусів (або їх антигенів) у всіх новонароджених, у тому числі і не мають клініки інфекції, досить висока;

частота клінічно вираженого інфекційного процесу у інфікує ванних новонароджених невелика і її оцінюють у кілька відсотків;

змішана інфекція - дуже часте явище. З викладеного випливає ряд питань:

Чи завжди інфекція - етіологічний фактор, що призвів до смерті дитини, або тільки маркер імунодефіциту (первинного чи вторинного)?

Чи завжди інфекції, які виявляються у померлих новонароджених на секції, - внутрішньоутробні, адже момент інфікування - до пологів (і в які терміни), в пологах або після народження - не відомий?

Який діагноз повинен бути виставлений при лабораторному виявленні вірусів або їх антигенів у клінічно здорових новонароджених: носійство або інфекційний процес, і які критерії їх відмінностей?

Яким конкретно дефектом імунітету визначається маніфестація інфікування в інфекційний процес, адже він розвивається лише у невеликої частини дітей (наприклад, при антенатальному інфікуванні цітомегало-вірусом - у 5% новонароджених, а при интранатальном інфікуванні стрептококом В - у 1%, але в 1 5% дітей з дуже низькою і у близько 40% дітей з екстремально низькою масою при народженні). Разом з тим встановлено, що набагато частіше це відбувається у недоношених, а також у дітей, які перенесли змішану гіпоксію, і в дітей, антенатальний період яких протікав з ускладненнями), тобто мають вроджений чи набутий імунодефіцит. Вважається, що 3 0 - 4 0% усіх бактеріальних інфекцій перших трьох днів життя викликані стрептококом групи В.

Яке общебиологическое значення раніше не відомого факту широкого розповсюдження перинатального інфікування вірусами, так як в даний час в літературі є роботи, що вказують на істотну роль ЦМВ та інших опортуністичних збудників у патогенезі бронхіальної астми, хронічних захворювань нирок, а хламідіозу і цитомегалії - в патогенезі ате- росклеротіческого ураження судинної стінки і т.д. Не ясно також йде мова в цих випадках про інфікування перинатальному або в більш пізньому віці.

Епідемічне зростання захворюваності на сифіліс у Росії в останнє десятиліття супроводжується підвищенням захворюваності вродженим сифілісом. Число вагітних, хворих сифілісом, за останні 4 роки зросла в 2 рази. Показник захворюваності вродженим сифілісом на 1 0 0 000 дитячого населення склав в 1 9 9 8 р. 2, 8 в порівнянні з 0, 0 4 в 1 9 9 0 р. В 1 9 9 8 р. в Росії було зареєстровано 837 дітей з вродженим сифілісом, в 1 9 9 9 р. - 7 4 3 (ПДВУ, 2001). Згідно ПДВУ (2001), внутрішньоутробне зараження плоду найбільш ймовірно при ранньому прихованому і вторинному сифілісі у матері. Ці стадії сифілісу складають 85% в структурі сифілісу вагітних; у 80-85% дітей, народжених від жінок з цими формами сифілісу, є вроджений сифіліс. Бліда трепонема проникає в організм плода через пупкову вену (у вигляді емболії), через лімфатичні щілини пупкових судин плаценти, пошкодженої токсинами блідих трепонем, бо нормальна плацента непроникна для збудника сифілісу. При відсутності лікування вагітної, хворий на сифіліс, у 20% випадків вагітність закінчується мертвонародження, приблизно в 35% випадків народжуються діти, хворі уродженим сифілісом (ПДВУ, 2001).

Етіологія. Найрізноманітніші збудники (віруси, мікоплазми, хла-мідії, найпростіші, гриби, бактерії) можуть викликати інфекційний процес у плода. Нагадаємо, що зазвичай інфекційні агенти, які можуть призвести до генералізованим поразок плода, у дорослих і дітей без спадкових і набутих імунодефіцитів не викликають настільки важко поточних інфекційних захворювань. Більше того, інфікування ними в постнео-натальной період протікає в більшості випадків безсимптомно або у вигляді легкого інфекційного процесу. Відомо, що 2 0 - 3 0% жінок дітородного віку інфіковані токсоплазмами, 50-70% - вірусами цитомегалії, лістеріями (30% дорослих - носії лістерій), 80-95% - вірусами простого герпесу I типу та 5 - 2 5% вірусами II типу і т.д. Однак треба пам'ятати, що клінічні прояви генітального герпесу (викликається вірусом герпесу II типу, але може і вірусом I типу) спостерігаються тільки у 5% інфікованих, в інших же випадках він протікає субклінічні або безсимптомно. У Москві, наприклад, за останніми даними, питома вага серопозитивних до вірусу цитомегалії (ознака рівня інфікованості) жінок дітородного віку сягає 92,2% (Чебаідзе Ж.Ж., 1999), а у дітей 5 років серологічні маркери ЦМВІ, перенесеної як внутрішньоутробно , так і постнатальному, виявляються в 40-60% випадків (Глинських Н.П., 1997).

Для плода особливо небезпечні збудники інфекційних захворювань, з якими мати вперше зустрілася під час вагітності, так як в цей період первинну імунну відповідь знижений, тоді як вторинний - нормальний. Звідси принципово важливим є виявлення або до вагітності, або на ранніх її термінах жінок, серонегативного, не інфікованих вищепереліченими умбівалентнимі збудниками, бо саме вони - група високого ризику ВУІ у плода, розвитку в нього вад розвитку (табл. 16.3). Динамічне серологічне дослідження цих жінок під час вагітності особливо необхідно. Новонароджені від матерів, не інфікованих вірусом цитомегалії, складають групу високого ризику розвитку цітомега-ща при переливанні їм інфікованої вірусом донорської крові. Важливо пам'ятати також, що під час вагітності багато інфекційних захворювань протікають без специфічної клінічної картини (лістеріоз, токсо-плазмоз тощо), що ускладнює їх клінічну діагностику.

Інфекційний процес, який призвів до поразки плода у матері, може протікати як гострий, субклінічний з неспецифічною симптоматикою і навіть латентно (схема 16.1). Особливо важливе значення має сечостатева інфекція матері як джерело збудників при генералізованих ВУИ (пієлонефрити, запалення придатків, піхви та ін.) У матці тривалий час у невеликій кількості можуть зберігатися стафілококи, стрептококи, кишкова флора, анаеробні бактерії, лістерій, токсоплазми, бруцели, палички Коха, гриби роду Candida та інші збудники, викликаючи хронічні сальпінгіти і сальпінгоофорити, ендоцервіцити, ендометрити, ерозії шийки матки, вульвіти , вульвовагиніти, вагініти, кондиломи та ін У статевих шляхах можуть паразитувати і також викликати хронічні запальні процеси віруси цитомегалії, простого герпесу (частіше II типу), гепатиту В, а також мікоплазми, хламідії.

У таблиці 16.4 наведені дані про ризик розвитку в неонатальному періоді хвороб, що передаються статевим шляхом.

Антенатально інфекційний агент потрапляє до плоду гематогенно (діапла-центарно) або через інфіковані навколоплідні води всередину, на шкіру, в легені, очі. Навколоплідні води можуть бути інфіковані висхідним (з піхви) і спадним шляхом (з маткових труб), трансмембранально, тобто через навколоплідні оболонки (при ендометриті, плаценті по протягу), а також самим плодом, інфікованим гематогенно і виділяє збудника з сечею та калом. Враховуючи провідну роль діаплацентарного, гематогенного інфікування при антенатальних ВУИ, неминуче приходимо до висновку, що

стан бар'єрної функції плаценти в значній мірі визначає можливість розвитку інфекції та кількість потрапив плоду інфекційного агента. Відомо, що фетоплацентарна недостатність різко збільшує ризик розвитку генералізованої В У І за наявності хронічного вогнища інфекції у вагітної або при будь-якому гострому інфекційному захворюванні у неї.

Бактерії - стрептококи групи В, кишкова паличка, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris або mirabilis, Pseudomonas spp. (За винятком лістерій, мікобактерій) найчастіше інфікують плід інтранатально, викликаючи у частини дітей важкі бактеріальні інфекції

(Синдром інфікованого амніону) аж до сепсису. Нерідко в пологах дитина інфікується анаеробної бактеріальної флорою - пептострептококи, фузо-бактерії, бактероїди, клостридії та ін

На закінчення слід особливо підкреслити, що, за даними патологоанатомів, у померлих новонароджених, як правило, виявляють змішані інфекції - вірусно-вірусні, вірусно-мікоплазмові, вірусно-хламідійні, вірус-но-бактеріальні (Талалаєв А.Г., 1998-2003 ).

Патогенез. Гематогенно проник до ембріону і плоду збудник, осідаючи в тканинах, викликає запалення. Особливістю запальної реакції у ембріонів є наявність лише альтеративного її компонента, відсутність реакції фібробластів; у плода в ранньому фетальному періоді, поряд з альтер-нормативним, є проліферативний компонент, який переважає, приводячи до розвитку надлишкового склерозу; у плода в пізній фетальний період відзначають вже всі 3 компонента запальної реакції (альтеративний, проліфе-тивних і судинний, хоча останній ще виражений слабо), але немає плазматичної реакції. Внаслідок цього результати ВУИ можуть бути різними: переривання вагітності, формування вад розвитку тощо Особливо типово формування вад розвитку для ВУИ, які переносяться в перші 2 міс. вагітності. Це обумовлено тим, що критичний формообразовательний період з максимальною чутливістю зачатків більшості органів до ушкоджувальних впливів зовнішнього середовища доводиться саме в даний час. Однак пороки розвитку мозку (гідроцефалія, мікроцефалія, поренце-фалія, гліозу тощо) можуть виникнути при ВУІ на будь-якому терміні вагітності, так як мозок - орган, формообразовательний період якого триває всю вагітність. Т е м Проте існує правило: чим раніше відбулося інфікування плода, тим важче наслідки. Ілюстрацією може бути ситуація з вродженим токсоплазмою. Французькі дослідники узагальнили результати первинного інфікування токсоплазмами 5 0 0 вагітних жінок (табл. 16.5).

З даних, наведених у таблиці 16.5, ясно, що чим на більш пізніх термінах вагітності відбувається інфікування матері, тим імовірніше інфікування плода. Наприклад, при інфікуванні матері в I триместрі було інфіковано 1 квітня% плодів, а в III триместрі - 59%. Однак прості розрахунки показують, що якщо у дітей з вродженим токсоплазмозом як наслідок інфікування в I триместрі вагітності мертвонародження і тяжкі форми склали 76%, то при інфікуванні матері в III триместрі цих форм взагалі не було, а у 89% дітей діагностовано субклінічні форми хвороби, які тим не менше треба обов'язково лікувати.

Для всіх антенатальних В У І характерно поразка плаценти. Це призводить до фетоплацентарної недостатності, гіпоксії плода, затримки внутрішньоутробного розвитку, недоношування, народження дитини з низькою масою тіла, дізембріогенетіческімі стигмами. Наслідком плацентиту може бути викидень, мертвонародження, народження дитини в асфіксії.

Вивчається роль імунологічних механізмів у патогенезі ВУИ. Здатність Т-лімфоцитів плоду до розпізнавання свого і чужого, цітотоксіч-ність з'являються з 1 6 - 1 7 - го тижня гестації. В-лімфоцити, що несуть поверхневі імуноглобуліни ? і G, виявляються на 9 - 1 2 - й тижні, і їх кількість різко зростає до 1 5 - 1 6 - му тижні гестації. Однак продукція імуноглобулінів плодом низька, і до моменту народження в його крові рівень IgM складає 1 0 - 1 5%, IgG - 7 0 - 8 0% від норми дорослого, а I g A виявляється в слідових кількостях. При В У І синтез імуноглобулінів плодом активується насамперед за рахунок імуноглобулінів класу М, але при цьому порушена збірка IgM-мономерів в пентамером. Іноді при ВУИ дуже різко акти-

віруется і синтез IgG, IgA, і в цих випадках при тривалій циркуляції збудника утворюється велика кількість імунних комплексів, які і ушкоджують тканини. У плоду органом, у судинах якого осідають імунні комплекси і сам збудник, є мозок, тому енцефалопатії, енцефаліти - типовий прояв ВУИ, а при спеціальних дослідженнях часто знаходять імуноглобуліни на клітинах мозку.

Іноді недостатньо активна імунна реакція плода при ВУІ грає навіть позитивну роль. В експерименті на тваринах встановлено, що після внутрішньоутробного зараження деякими вірусами в міру дозрівання імунної системи постнатально активується синтез антитіл, а значить, і утворення імунних комплексів. Пошкодження ними судин і тканин наростає і врешті-решт призводить до загибелі тварин від поразок, що протікають по типу гломерулонефриту, цирозу, енцефаліту. Доведено, що частина випадків не-фротіческого синдрому у дітей обумовлена ??внутрішньоутробної цитомегалії або краснуху, хронічного нефриту - парагрип, хронічного пієлонефриту - внутрішньоутробної Коксакі-інфекцією, а 1 5 - 2 0% усіх дітей зі значним відставанням психічного розвитку, за даними досліджень, проведених в США, перенесли цитомегалію і т.д.

Не завжди внутрішньоутробне інфікування призводить до генералізованої ВУИ. Трансформації внутрішньоутробного інфікування в генералізований інфекційний процес сприяють чинники, що знижують реактивність організму, що змінюють його гормональний профіль: внутрішньоутробна і інтрана-тальна гіпоксія, ускладнений як соматичної, так і акушерською патологією перебігу вагітності, невиношування, масивна лікарська терапія. Генералізація інфекції може бути дуже швидким і за кілька годин призвести до смерті дитини (іноді при картині неінфекційного захворювання - синдром дихальних розладів, геморагічний синдром, енцефалопатія).

В експерименті на тваринах в лабораторії проф. В. А. Зуєва було показано, що якщо під час вагітності самку заражали вірусом грипу, то новонароджені були зовні здорові, і лише в подальшому у них зазначалося відставання в наростанні маси тіла, втрата шерсті і ін Єдиний орган у новонародженого тварини, з якого можна було виділити вірус грипу при народженні, був головний мозок. В. А. Цінзерлінг (1988) на патологоанатом-номічному матеріалі довів можливість існування клінічно латентних ізольованих уражень респіраторними вірусами головного мозку у дітей при їх внутрішньоутробному інфікуванні. На досить широке поширення інфекційних уражень головного мозку у плода вказував ще Р. Віхров (1868).

Незважаючи на багаторічне вивчення цитомегалії, патогенез уражень плода при первинному інфікуванні вірусом, отриманими від матері під час вагітності, не цілком ясний (схема 16.2).

Як видно зі схеми, в США в середньому приблизно 2% вагітних первинно інфікується вірусом цитомегалії, але лише у 40% їх плодів можна виявити ознаки інфекції. Важливо відзначити, що, хоча це відбувається багато рідше, можливий розвиток внутрішньоутробної цитомегалії і у жінок, інфікованих до вагітності, тобто, ймовірно, мають якийсь імунодефіцит, не

забезпечує захист плода від інфекційного процесу при попаданні збудника, носієм якого знову ж таки є мати.

Згідно з думкою Комітету експертів ВООЗ (1984), вірусні ВУИ можуть бути причиною вродженого імунодефіцитного стану. ТА Федосєєва, Т. В. Баутін, ТААгафонова показали, що удітей з ВУИ різко порушено функціональний стан поліморфноядерних лейкоцитів (знижений рівень ка-тион білків, пригнічена рухова активність тощо), яке можна розцінити як придбану клітинну сліпоту. Встановлено також, що пост-натальні бактеріальні інфекції у дітей з ВУІ протікають набагато важче, але викликають істотно менш виражений підйом концентрації імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, СЗ-компонента комплементу в плазмі. Всі випадки сепсису в перші дні життя дуже підозрілі щодо ВУИ як фонової хвороби (особливо герпесу).

Конічна картина. Андре Наміас в 1971 р. запропонував термін TORCH-агенти (від Т - Toxoplasmosis; R - Rubella; С - Cytomegalovirus; H - Herpes simplex virus; О - Other - інші). Саме ж слово torch означає факел, паяльна лампа, пальник.

На жаль, багато ВУИ в період новонародженості не мають специфічної клінічної картини. АТ.Базаламах і Ф. Е. Серебур (1988) укладають: діагностика TORCH-інфекцій за клінічними проявами (без залучення специфічних мікробіологічних досліджень) призводить до діагностичних помилок у 90-95% випадків. І тим не менше показаннями для обстеження на ВУИ нерідко служать неспецифічні симптоми інфекційного процесу.

Клінічними проявами інфекційного процесу у новонароджених можуть бути: загальні симптоми - зниження апетиту, затримка збільшень маси тіла, гіпотрофія, млявість, склерема, блідість шкіри (нерідко з сіруватим відтінком) або жовтяниця, пурпура; респіраторні порушення (тахіпное або задишка, апное, ціаноз, участь додаткової мускулатури в акті дихання), шлунково-кишкова симптоматика (зригування, блювання, розтягування живота, діарея, пастозність передньої черевної стінки, збільшення печінки, селезінки), кардиоваскулярныерасстройства (тахікардія, приглушення тонів серця, розширення меж відносної серцевої тупості, блідість і мармуровість шкіри, похолодання кінцівок і липкий піт, зниження тургору підшкірної клітковини, набряки, пастозність, артеріальна гіпотензія идр.), ознаки ураження ЦНС (судоми, різні варіанти синдрому апатії, вибухає велике джерельце і високочастотний крик, гіперзбудливість, м'язова гіпотонія), гематологічні відхилення від норми (анемія, жовтяниця, кровоточивість, тромбоцитопенія, спленомегалія идр.).