Геморагічні розлади у новонароджених

Частота. Г. Н. Чумакова (1999) виявила помірно виражені шкірні геморагії у 15,8% абсолютно здорових новонароджених в Санкт-Петербурзі та у 27% - в Архангельську. Обговорюючи причини більш високої частоти геморагії у архангелогородський дітей, автор звернула увагу на високу частоту дефіциту вітаміну С у вагітних Архангельська. Тому геморагічні розлади у новонароджених можуть бути обумовлені не тільки порушеннями суто факторів гемостазу, а й гіповітамінозами, іншими харчовими дефіцитами матері, її лікарською терапією, соматичної та акушерською патологією, родовим травматизмом, асфіксією, перинатальною патологією дитини. У таблиці 18.19 представлена ??частота виявлення ознак підвищеної кровоточивості у дітей, які перебували у відділенні реанімації новонароджених ДГБ № 1 Санкт-Петербурга.

Г. Н. Чумакової (1999) на підставі узагальнення результатів клініко-лабо-раторних обстежень більше 700 дітей встановлено, що в генезі підвищеної кровоточивості у новонароджених провідну роль відіграють тромбоцитарний дисфункції. Вони зареєстровані у 90% новонароджених з кровоточивістю (у 34,4% - спадкові тромбоцитопатії, у 55,6% - вторинні тромбоцит-топатіі, у 13% - у поєднанні з вторинними коагулопатії), у 6,9% - первинні коагулопатії і у 4,1% - вторинні.

Класифікація. Виділяють первинні, що зустрічаються у клінічно здорових дітей, і вторинні (симптоматичні) геморагічні розлади.

Первинні геморагічні розлади:

геморагічна хвороба новонароджених;

спадкові коагулопатії (гемофілія, афібріногенеміі та ін);

тромбоцитопенічна пурпура (вроджені - аллоіммунних і трансіммунная; спадкові - синдром Віскотта-Олдріча, гіпо-чи аплазія мегакаріоцітарного паростка і ін);

тромбоцитопатії (вроджені, медикаментозні, що розвиваються при лікуванні матері в останні дні вагітності саліцилатами та іншими тромбоцитарними інгібіторами при наявності у матері і дитини спадкової тромбоцитопатії).

Вторинні геморагічні розлади:

декомпенсований ДВС-синдром;

тромбоцитопенічна геморагічний синдром;

коагулопатіческіе геморагічний синдром при інфекціях і гепатитах;

вітамін-К-дефіцитний геморагічний синдром при механічних жовтяниці;

медикаментозний тромбоцітопатіческій синдром.

За даними Г. Н. Чумакової (1999), підвищена кровоточивість у госпіталізованих новонароджених була в 41,3% випадків первинної (обумовлена ??у 34,4% спадкової тромбоцитопатією і у 6,9% - спадкової коагу-лопати) і в 58,7 % - вторинної (у 55,6% діагностовано тромбоцитопатії, у тому числі у 13% - у поєднанні з набутими коагулопатії).

Геморагічна хвороба новонароджених (ГрБН). Розвивається у 0,25-1,5% новонароджених при відсутності профілактики її вітаміном К. За кордоном після повсюдного введення в клінічну практику парентерального призначення вітаміну К [в дозі 1 мг відразу після народження частота ГрБН різко знизилася - до 0,01% і менше . Розрізняють ранню (в перші 24 год життя), класичну (1-5-й дні життя) і пізню (2-8-й тиждень життя, рідше до 6 міс.) ГрБН. Всі три форми обумовлені дефіцитом вітаміну К. В даний час в зарубіжних посібниках замість ГрБН використовують термін вітамін-К-зави-сімий геморагічний синдром.

Патогенез. Біологічна роль вітаміну К полягає в активації процесу ?-карбоксилювання залишків глютамінової кислоти в протромбіну (II фактор), проконвертина (VII фактор), антигемофільних глобуліну В (IX фактор) і факторі Стюарт-Проуера (X фактор), а також у антіпроте-азах С і S плазми, які беруть участь в антісвертивающей механізмах, остеокаль-цине та деяких інших білках.

При нестачі вітаміну К в печінці утворюються неактивні акарбоксі-П, VII, IX і Х-фактори (Protein induced by vitamin K-absence - PIVKA), які не здатні зв'язувати Са + + і повноцінно брати участь у згортанні крові. Використовуючи різні методики визначення PIVKA в пуповинної крові, різні автори отримали суперечливі результати, але чим більш чутливий метод визначення, тим вище частота виявлення PIVKA навіть у зовні здорових доношених новонароджених.

Встановлено, що вітамін До дуже погано проникає через плаценту, і рівні його в пуповинної крові завжди нижче, ніж у матері. При цьому нерідко виявляються діти з практично нульовим рівнем вітаміну К. На жаль, не завжди можна передбачити, у якого дитини є така ситуація. Відомо, що чинниками, які сприяють К-гіповітамінозу у новонародженого, є призначення матері антикоагулянтів непрямої дії (із групи неодикумарина), протисудомних препаратів (фенобарбітал, дифенін та ін), великих доз антибіотиків широкого спектра дії, гестоз на тлі низького синтезу естрогенів (добова екскреція естрогенів з сечею <10 мг), гепато-і ентеропатії, дисбіози і дисбактеріози кишечника у матері. Однак у ряду доношених дітей з К-вітамінодефіціта виявити провокуючі фактори не вдається. Тому Американська академія педіатрії в 1960 р. рекомендувала всім новонародженим відразу після народження призначати вітамін К.

В організм людини вітамін К поступає у вигляді філлохинон (2-метил, 1,3-гніт-14-нафтохінон) - вітаміну К міститься в рослинній їжі. Мінімальна добова потреба у вітаміні Ki - 2 мкг / кг. Крім того, мікрофлора кишечника синтезує менахінон - вітамін К2, але у дорослих він мінімально або взагалі не всмоктується з кишечника, тоді як у немовлят всмоктується і є важливим джерелом вітаміну К для організму. Тому у новонароджених і грудних дітей діарея, прийом антибіотиків широкого спектру дії, особливо цефалоспоринів III покоління, що пригнічують мікрофлору кишечника, може викликати дефіцит вітаміну К і геморагії. У молозиві та жіночому молоці вітаміну К! міститься в середньому 2 мкг / л, тоді як в коров'ячому - в середньому 5 мкг / л. Наведені цифри показують, що жіноче молоко не може забезпечити потреби новонародженого у вітаміні К, і необхідний його синтез кишковою мікрофлорою. Однак становлення мікрофлори кишечника протягом першого тижня життя відбувається поступово, і в перші дні життя синтез нею вітаміну Кг недостатньо активний. З іншого боку, ще в 50-х роках минулого століття було встановлено, що ГрБН розвивається частіше у дітей, що знаходяться на природному вигодовуванні, ніж на штучному.

Пізня ГрБН була вперше ідентифікована в 70-х роках минулого століття, коли було звернуто увагу, що у дітей, що вигодовуються грудьми (зазвичай перших трьох місяців життя), різні хвороби частіше ускладнюються внутрішньочерепними геморагіями та іншими явищами підвищеної кровоточивості, ніж у що знаходяться на штучному вигодовуванні . З'ясувалося, що переважна більшість дітей з пізньої ГрБН не отримали відразу після народження вітамін К або його призначали лише всередину.

Частота пізньої ГрБН, відповідно до огляду WEHathaway (1987), коливається від 4 до 10 на 10 000 новонароджених (в Англії 1:1200, Японії 1:1700, Таїланді 3:1200). У США ж з 1960 р. всім дітям при народженні парентерально вводять вітамін К].

Парентерально введений вітамін К! в дозі 1 мг вже через кілька годин призводить до різкого підвищення рівня вітамін К-залежних факторів згортання крові. Вітамін До призначений всередину, створює концентрації К [в крові в десятки - сотні разів менші, але саме основне - у некот-яких дітей він дуже погано всмоктується, тобто ефект його непередбачуваний.

Рання форма ГрБН зазвичай пов'язана з лікарською терапією матері (про-тівосудорожние препарати, оральні антикоагулянти, антибіотики широкого спектру дії, особливо гепатотоксичні). Але геморагічний синдром в першу добу життя може бути обумовлений не тільки дефіцитом вітаміну К Вже в 50-х роках XX століття було показано, що ацетилсаліцилова кислота, одержувана матір'ю безпосередньо до пологів, може викликати кровоточивість у новонародженого. Таким же ефектом володіє індометацин. Загальновизнано, що цей ефект обумовлений інгібуючим впливом ацетилсаліцилової кислоти на функціональну активність тромбоцитів плода. Негативна дія інших тромбоцитарних інгібіторів (див. нижче), що призначаються матері, на тромбоцити плода не настільки очевидно. Проте якщо дитина має спадкову тромбоцитопатії (а таких осіб в популяції 5%) чи матері або хворій дитині одночасно призначено більше трьох тром-боцітарних інгібіторів, то, згідно з даними Г. Н. Чумакової, І. М. Вебер та Е. В. Дюкова , реальна і дуже висока можливість розвитку геморагічного синдрому у дитини, в тому числі і в першу добу життя, тобто ранньої ГрБН.

Клінічна картина. Рання ГрБН може початися ще внутрішньоутробно, і у дитини вже при народженні виявляють внутрішньочерепні крововиливи при ультразвуковому дослідженні мозку, кефалгематому, шкірні геморагії, кровотечі з пупка. Така можливість доведена багатьма педіатрами. Звичайно, у переході К-вітамінодефіціта в геморагічний синдром провокують роль відіграють важка асфіксія, родовий травматизм. Шкірний геморагічний синдром особливо вираженим може бути в підлягає частини (сідниці, крововиливу під апоневроз та ін), на місці накладення електродів при моніторного спостереження. Як прояв ранньої ГрБН можливі і легеневі кровотечі, крововиливи в органи черевної порожнини (особливо часто печінку, селезінку, наднирники), мелена.

Класична ГрБН. У дитини, що знаходиться на природному вигодовуванні, з'являються мелена і кривава блювота (гематемезис); можуть бути шкірні геморагії (екхімози, петехії), кровотечі при відпадати залишку пуповини або у хлопчиків - після обрізання крайньої плоті, носові кровотечі, кефалгематоми, крововиливу під апоневроз. У дітей з важкою гіпоксією, родовими травмами дефіцит вітаміну К може проявлятися і у вигляді внутрішньочерепних крововиливів, а також внутрішніх гематом або легеневих та інших кровотеч.

Мелена - кишкова кровотеча, діагностується з виявлення на пелюшці навколо калових мас рожевого обідка. У дітей з меленою може розвиватися гіпербілірубінемія через посиленого розпаду еритроцитів в кишечнику. Мелена може супроводжуватися і кривавою блювотою. Причина мелени - утворення невеликих виразок на слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки, у генезі яких провідну роль відіграє надлишок у новонародженого глюкокортикоїдів як результат родового стресу, ішемія шлунка та кишки. Певну роль в походженні мелени і кривавої блювоти грають підвищена кислотність шлункового соку, рефлюкс і пептичної езо-фагіт. Значення конституціонального (у тому числі і спадкового) чинника в генезі мелени неясно.

Мелень у дітей першого дня життя необхідно диференціювати з синдромом заглоченного крові матері, який спостерігається в одного з трьох дітей, у яких в перший день життя з'являється кров у калі. Для цього використовують тест Апта: кров'янисті блювотні маси або кал розводять водою і отримують рожевий розчин, що містить гемоглобін. Після центрифугування 4 мл на-досадочной рідини змішують з 1 мл 1% розчину гідрату окису натрію. Зміна кольору рідини (оцінка через 2 хв) на коричневий свідчить про наявність в ній гемоглобіну А, тобто материнської крові, а збереження рожевого кольору - про гемоглобіні дитини (лужно-резистентний HbF), тобто про ме-лене.

При рясної або рецидивуючої Мелень, кровотечі із заднього проходу необхідно виключити аноректальної травму, папіломи, ангиоматозе кишечника та іншу хірургічну патологію.

Пізня ГрБН. Провокуючими факторами для клінічного виявлення або навіть розвитку цієї форми дефіциту вітаміну До можуть бути діарея з мальабсорбцією жирів, що триває більше 1 тижня, атрезія желчеви-водящих шляхів, гепатит та інші види холестатичних жовтяниць, кістофіброз підшлункової залози, масивна антибіотикотерапія з використанням препаратів широкого спектру дії , дефіцит а]-антитрипсину, абеталіпо-протеінемія, целіакія.

Клінічними проявами пізньої ГрБН можуть бути внутрішньочерепні крововиливи (більш ніж у 50%), великі шкірні екхімози, внутрішньочерепні крововиливи, мелена, гематемезис, кровотечі з місць ін'єкцій. Поліпрагмазія, особливо з використанням одночасно трьох і більше тром-боцітарних інгібіторів, збільшує ризик виявлення геморагії при дефіциті вітаміну К.

Діагноз ставлять на підставі сукупності анамнестичних (наявність факторів ризику ГрБН), клінічних даних і підтверджують даними лабораторних досліджень (табл. 18.20). При ГрБН рівень протромбіну зазвичай близько 10% від рівня у дорослих або нижче, вираженість зниження інших вітамін-К-залежних факторів згортання крові може варіювати. Рівні фібриногену та інших факторів згортання крові, кількість тромбоцитів звичайно без відхилень від норми.

Лікування. Годування зцідженим материнським молоком 7 разів на добу відповідно до вікових потреб.

Вітамін До внутрішньовенно (переважно) або внутрішньом'язово. Зазвичай протягом 4 годин після внутрішньовенного вливання вітаміну К протромбіновий і парціальний тромбопластиновий час нормалізується. Якщо клінічно і лабораторно поліпшення не відбулося, то ймовірно, у дитини не ГрБН, а або печінкова, або якась інша патологія, у тому числі спадкові коагулопатії.

Доза вводиться вітаміну Kj - 1 мг. У нашій країні поки що переважно призначають вікасол (вітамін Кз) - водорозчинне похідне менад-ну, але менш ефективне, ніж філлохинон - вітамін K ^ Вікасол викликає ефект не сам, а утворюються з нього в печінці філлохинон і менадион. Враховуючи те, що лише невеликий відсоток вікасолу перетворюється в філлохинон і менадион, при ГрБН його вводять двічі з інтервалом 12 год Доношеним новонародженим призначають 5 мг вікасолу (внутрішньовенно або внутрішньом'язово), а недоношеним - 2 - 3 мг. Іноді для того щоб рівень вітамін К-залежність мих факторів згортання крові став більшим, ніж 30% від рівня дорослих, вікасол вводять не тільки 2, але навіть 3 рази.

Високі дози вікасолу (> 10 мг) або тривале його призначення небезпечні через можливість утворення в еритроцитах тілець Гейнца, розвитку гіпер-билирубинемии. Вікасол збільшує нестабільність глютатиона еритроцитів та зменшує можливість його відновлення, ймовірно, блокуючи глютен-тион-редуктазу. Це і призводить до утворення преципітатів гемоглобіну - тілець Гейнца. Навіть у згаданих дозах вікасол може збільшити інтенсивність жовтяниці за рахунок посилення гемолізу, але бути причиною її розвитку навряд чи може (Ковальов Ю.Р., 1967). Для цього потрібні набагато більші його дози. Вітамін Kj подібних ускладнень не викликає.

Місцева терапія при Мелень: 0,5% розчин натрію гідрокарбонату всередину по 1 чайній ложці 3 рази на день і розчин тромбіну в епсилон-амінокапроно-вої кислоти також всередину по 1 чайній ложці 3 рази на день (ампулу сухого тромбіну розчиняють в 50 мл 5 % розчину епсилон-амінокапронової кислоти і додають 1 мл 0,025% розчину адроксон).

При рясному або рецидивуючому кровотечі з явищами постгеморагічної анемії внутрішньовенно переливають свіжозамороженої плазми або свіжу (не більше 2 днів консервування) кров в дозі 15 мл / кг краплинно.

Профілактика. Внутрішньом'язове введення незабаром після народження вітаміну К - ефективний засіб профілактики ГрБН. Недоношеним дітям вводять 0,5 мг, а доношеним - 1 мг вітаміну кь Хоча цілком достатня і менша доза (0,025 мг), але все ж вважають за краще не ризикувати і призначати вітамін К в деякому надлишку. Дози вікасолу - 1 мг / кг маси тіла. У деяких країнах все ж вважають, що здоровим доношеним дітям при абсолютно гладкому перебігу вагітності можна обмежитися і повторним протягом 2-3 днів введенням усередину вітаміну К в дозі 2 мг, але таких країн стає все менше. Справа в тому, що оральне застосування вітаміну К недостатньо ефективно в плані профілактики пізньої ГрБН. L.Luchtman-Jones і співавт. (2002) вважають, що щотижневий прийом всередину 1 мг вітаміну К у всіх дітей, що знаходяться на природному вигодовуванні, - ефективна профілактика пізньої ГрБН. Аналогічно треба чинити і з дітьми, які перебувають на повному парентеральному харчуванні, які отримують тривалу антібіотікотера-пию і мають ознаки мальабсорбції. І все ж краще всім дітям з об-структівной жовтяницею, хворим недоношеним, що отримують антибіотики широкого спектру дії, дітям, які перебувають на повному парентеральному харчуванні, внутрішньом'язово вводити вітамін К один раз в 5-7 днів - доза може бути мінімальною, тобто вікасол - по -2 мг.

У 1990 р. N. RButler і співавт. опублікували роботу, в якій показали асоціацію підвищеної частоти раку у дітей протягом 20 років і профілактичного введення вітаміну К. Однак ряд наступних досліджень не підтвердив цієї зв'язку (Ekelund ?. et al., 1993; Pell J. et al, 1993; і др .).

Ряд вітчизняних дитячих гематологів стверджує, що раннє прикладання новонародженого до грудей (у перші півгодини після народження) має деяким профілактичним ефектом у плані зменшення інтенсивності зниження рівня вітамін К-залежних факторів згортання крові до 3-5-го дня життя. Ми вважаємо, що раннє прикладання до грудей не повинно бути аргументом проти профілактичного парентерального введення вітаміну К.

Ставлення до профілактичного введення вітаміну До матері до пологів або в пологах для профілактики ГрБН неоднозначно. Такий видатний авторитет в області неонатального гемостазу, як WTHathaway (1987), був проти такого призначення, вважаючи його неефективним, не відміняє постнатальную профілактику. У той же час у матерів з епілепсією, тобто отримують антісудорожние препарати, все ж рекомендують призначати всередину вітамін К у дозі 20 мг / сут. протягом 2 тижнів. до пологів або 10 мг вікасолу внутрішньом'язово в пологах, але це не скасовує необхідність парентерального введення вітаміну До дитини відразу після народження.

Спадкові коагулопатії. Основні відомості про спадкові коагу-лопати викладені в підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002).

Згідно В. Кунзеру (1968), частота появи в неонатальному періоді кровоточивості при спадкових коагулопатій наступна: гемофілія А і В, дефіцит протромбіну - 10%, дефіцити V, XI факторів (гемофілія С і парагемофілія) - менше 5%, афібріногенеміі - 67% , дефіцит X фактора (хвороба Стюарт-Проуера) - 39%, дефіцит фактора VII - 18%, афібрі-ноземія (відсутність XIII фактора) - 80-100%.

Таким чином, ймовірно, за рахунок якихось гемостатических властивостей материнського молока, особливостей реактивності організму і гемостазу у новонароджених і дітей перших місяців життя, їх способу життя, спадкова патологія гемостазу у них зазвичай не проявляється. Проте геморагічний діатез, як ускладнили ті чи інші хвороби, патологічні стани асфіксія, інфекції, пологові травми та ін, тобто будь-яка неонатальна патологія, збільшує ризик виявляється ™ спадкового дефекту гемостазу у вигляді не-онатальной кровоточивості.

M. Andrew і LABrooker (1998) узагальнили дані 62 публікації про 226 дітей із спадковими коагулопатії, у яких спостерігалася кровоточивість в ранньому неонатальному періоді (табл. 18.21). Як відомо, дефіцити факторів контакту - XII, прекаллікреін і високомолекулярного кининогена не викликають підвищеної кровоточивості.

Клінічна картина. Поява ознак підвищеної кровоточивості у зовні здорової дитини особливо підозріло в плані наявності спадкового дефекту системи гемостазу. Виявлення вже в перші години і добу життя масивних внутрішньочерепних крововиливів у дитини без гіпоксічес-ких та інших перинатальних ускладнень також вимагає грунтовного вивчення стану системи гемостазу у хворого. Спільними проявами неону-ментальною кровоточивості при всіх видах спадкових коагулопатії можуть бути: тривалі кровотечі після обрізання крайньої плоті, з пупкової ранки, кровоточивість або сукровичні, кров'янисті виділення з неї або з місць ін'єкцій, великі кефалгематоми, гематоми в місцях ін'єкцій (особ-

бенно часто сідничні). При дефектах факторів протромбінового комплексу можуть бути екхімози, носові кровотечі, гематемезис. На спадковий дефект гемостазу підозрілі і повторні отримання свіжої крові при люмбальних пункціях, рецидивуюча мелена або гематемезис, особливо якщо у дитини є інші ознаки підвищеної кровоточивості. Для афіб-ріназеміі типово також повільне загоєння пупкової ранки і взагалі ран з утворенням келоїдних рубців.

Діагноз спадкових коагулопагій можливий не тільки в період новонароджене ™, але навіть антенатально. Трактування скринінг-тестів показана в таблиці 18.22. Докладніше дивіться у підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002), де також викладена тактика лікування.

Т] ромбоцітопеніі новонароджених - найбільш часто лабораторно реєстроване порушення системи гемостазу у новонароджених. Тромбоцитопенією вважається зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові до менше 1 5 0 000 в 1 мкл. 13. A ndrew і LABrooker (1998) відзначають, що у 25% дітей у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії розвивається тромбоцітопе-ня, причому у 5 0% з них вона нижче 1 0 0 000 в 1 мкл, і у 20% - нижче 50 000 в 1 мкл.

Класифікація. По патогенезу тромбоцитопенії можуть бути наслідком підвищеного руйнування тромбоцитів, зниження їхньої продукції та змішаного генезу (табл. 18.23).

Вважається, що в переважній більшості випадків тромбоцитопенії у новонароджених обумовлені підвищеним руйнуванням тромбоцитів (Castle V. et al., 1986). Лише 5% всіх тромбоцитопенії у новонароджених пов'язані зі зниженою продукцією тромбоцитів (табл. 18.24).

Клінічна картина. Розрізняють первинні та вторинні тромбоцитопенії.

Первинні тромбоцитопенічна пурпура у клінічно здорових новонароджених (тобто у яких кровоточивість і тромбоцитопенія - єдині відхилення від норми), як правило, є імунопатологічні - трансіммуннимі або аллоіммунних.

Трансіммунная тромбоцитопенічна пурпура обумовлена ??попаданням плоду материнських антитромбоцитарних автоантитіл або сенсибилизирован-

Таблиця 18.23

Тромбоцитопенії новонароджених

Підвищене споживання (руйнування) тромбоцитів /. Імунопатологічні:

трансіммунние;

ізоімунні.

Вазопатіі:

великі гемангіоми (синдром Казабаха-Меррігта);

шок (інфекційно-токсичний, гипоксический та ін);

синдром системної запальної відповіді (септичний, гипоксический та ін);

пневмопатії (СДР будь-якого генезу, аспіраційний синдром, пневмонії);

легенева гіпертензія;

інфекції без ССВО.

ДВС-синдром.

Тромбоцитопатії:

первинні спадкові (Віскотта-Олдріча, Мея-Хеггліна, Швахма-на-Даймонда та ін);

вторинні (ліки, гіпербілірубінемії, імунні комплекси, важкий ацидоз, генералізовані вірусні інфекції, фототерапія, тривале повне парентеральне харчування, деякі спадкові аномалії обміну речовин).

Ізольовані та генералізовані тромбози при травмах, спадковий дефіцит тах антикоагулянтів (антитромбін III, протеїн С та ін), антифосфоліпідним син Дром у матері.

Після замінних переливань крові, плазмаферезу і гемосорбції.

При терапії гепарином, талазоліном, інтраліпід.

Порушення продукції тромбоцитів

Мегакаріоіцтарная гіпоплазія (ізольована, TAR-синдром, апластична анемія, вроджений лейкоз, нейробластома, трисомії по 9, 13, 18, 21 парам хромосом).

Зниження інтенсивності тромбоцітопоеза при:

лікарської терапії матері (толбутамід, тіазиди і ін);

прееклампсії та еклампсії у матері;

екстремально низькою масою тіла при народженні;

важкої антенатальної гіпоксії;

холодового стресу;

гемолітичної хвороби новонароджених;

дефіциті синтезу тромбоцітопоетіна;

синдромі down regulation.

Змішаний генез /. Поліцитемії.

Важка асфіксія на тлі внутрішньоутробної гіпоксії.

Важкий перебіг інфекцій, сепсис.

Тиреотоксикоз.

Гістіоцитоз.

них до аутотромбоцітам лімфоцитів. Це буває при наявності у матері идио-патической тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), системного червоного вовчака або синдрому Еванса. Якщо мати хворіла ІТП (навіть у дитинстві, і після спленектомії або консервативної терапії кількість тромбоцитів під час вагітності у неї нормальний), то вірогідність розвитку тромбоцитопенії У дитини - приблизно 50%. Приблизно з такою ж частотою діти з неону-ментальною тромбоцитопенією мають явища підвищеної кровоточивості. На жаль, чіткою зв'язку між вираженістю тромбоцитопенії

у матері під час вагітності та пологів з тяжкістю тромбоцитопенії у дитини немає.

Зазвичай кровоточивість особливо посилюється, коли кількість тромбоцитів у периферичній крові стає меншим, ніж 25 0 0 0 - 3 0 0 0 0 в 1 мкл (число Франка). Клінічно типовий шкірний геморагічний синдром (пе-техіі, екхімози), кровотечі із слизових оболонок, мелена, носові кровотечі. Крім кровоточивості, ніяких інших відхилень від норми немає. Внутрішньочерепні крововиливи можливі, але не часті. При внутрішньочерепних крововиливах зазвичай спостерігаються і крововиливи в склеру. Чим пізніше після народження з'явилася кровоточивість, тим легше протікає хвороба. Тривалість тромбоцитопенії - близько 1,5-2 міс, але після 2 тижнів. тяжкість геморагічного синдрому (при відсутності зовнішніх провокуючих факторів) різко слабшає. Трансформація трансіммунной тромбоцитопенії в ІТП дуже і дуже рідкісна (менше 5%).

Діагноз заснований на даних анамнезу і виявлення у матері на поверхні тромбоцитів великої кількості IgG або антитромбоцитарних антитіл.

Лікування. Родоразрешение матерів з ІТП і червоний вовчак рекомендують шляхом кесарева перетину, бо за наявності тромбоцитопенії у дитини великий ризик внутрішньочерепних крововиливів.

Годують новонароджених донорським молоком протягом 2 тижнів., Далі прикладають до грудей під контролем кількості тромбоцитів у крові дитини.

Найбільш успішний варіант терапії - внутрішньовенне вливання імуноглобуліну G (0,4-1 г / кг внутрішньовенно крапельно щоденно протягом 5 днів), призначення преднізолону 2 мг / кг / сут. (Засіб виживання при важкій тромбоцитопенії, але курс не повинен бути тривалим - більше 1 тижня., Бо це призводить до пригнічення тромбоцітопоеза). При дуже низькій кількості тромбоцитів і внутрішньочерепному крововиливі переливають тромбоцитів.

При наявності лише шкірного геморагічного синдрому призначають епсі-лон-амінокапронову кислоту (по 0,05 г / кг 4 рази на день всередину, але треба переконатися, що у дитини немає ДВС-синдрому), кальцію пантотенат (по 0,01 г всередину 3 рази на день), етамзілат натрію (дицинон) по 0,05 г всередину 3 рази на день.

Аллоіммунних тромбоцитопенічна пурпура (АТП), за даними різних авторів, розвивається у 1:3000-5000 новонароджених (Andrew ?., Brooker L. A., 1998). Патогенез в принципі аналогічний патогенезу ГБН, але несумісність плода з матір'ю - по чисто тромбоцитарним антигенів, які і є причиною імунологічного конфлікту. Хоча встановлено можливість розвитку АТП внаслідок конфлікту по 8 тромбоцитарним антигенів, але зазвичай АТП розвивається, коли у матері немає, а плід має батьківський PLAj. Частота РЬАрОтріцательних осіб в європейській популяції - 2%. Жінки з HLA-DR3 фенотипом в 10-30 разів мають більший ризик утворення РЬАгантітел (Andrew ?., Brooker LA, 1998).

Клінічно АТП протікає важче, ніж трансіммунная: шкірний геморагічний синдром дуже рясний, часто поєднується з шлунково-кишковими кровотечами, гематурією, у 10-15% хворих виявляють внутрішньочерепні крововиливи, набагато більш виражена і кровоточивість слизових оболонок. Чим пізніше після народження з'явилася кровоточивість, тим важче протікає АТП. Діагноз заснований на виявленні підвищеної кількості IgG на тромбоцитах дитини, антитромбоцитарних антитіл у сироватці крові матері, але при нормальній кількості імуноглобулінів G на її тромбоцитах, аглютинації тромбоцитів дитини сироваткою крові матері.

Слід особливо підкреслити, що, крім підвищеної кровоточивості, у дитини немає жодних інших відхилень від норми, а значить, помітних гепа-томегаліі, спленомегалії. Запальні вогнища в будь-яких органах, інші гематологічні зміни, крім тромбоцитопенії, - аргументи на користь необхідності виключити інші причини тромбоцитопенії.

Лікування тяжкої кровоточивості при встановленому діагнозі - переливання тромбоцитів, отриманої з 250-300 мл крові матері, або замін-ное переливання материнської крові (звичайно, за умови сумісності по еритроцитарних антигенів), внутрішньовенне вливання імуноглобуліну G (400-500 мг / кг крапельно щоденно 3-5 днів), преднізолон (2 мг / кг / сут. 3-5 днів з відміною препарату через тиждень). Вливання тромбоцитів донора ефекту не дають.

Лікування при неважко кровоточивості - симптоматичне; годування -2 тиж. - Донорським молоком. Вірогідність розвитку АТП у наступну дитину в сім'ї - 75%. Виразність кровоточивості у наступну дитину буде або такий же, як у першого, або більшою. Тому при високому ризику АТП у плода під контролем ультразвуку катетерізіруют пупкову вену плода і при підтвердженні діагнозу АТП вводять імуноглобулін в дозі 1 г / кг маси тіла 1 раз на тиждень у поєднанні з дексаметазоном - 3-5 мг або тромбоцити, відмиті з крові матері.

Гіпопластичні тромбоіцтопеніческіе пурпури у новонароджених зустрічаються дуже рідко і можуть бути обумовлені ізольованою гіпоплазією ме-гакаріоцітарного паростка кісткового мозку (зазвичай у поєднанні з відсутністю променевих кісток - синдром Ландольта або фокомелия) або всіх паростків ге-мопоеза (апластична анемія, панцитопенія Фанконі - див вище ), вродженим лейкозом, остеопетрозом, вродженим гістіоцитоз. Про клінічній картині і діагностиці цих хвороб, так само як і спадкових тром-боцітопеній - див відповідні розділи підручника Дитячі хвороби.

Тромбоцшпопенія в поєднанні з великими кавернозними гемангіомами (синдром Казабаха-Меррітта) обумовлена ??підвищеним споживанням тромбоцитів у цих судинних утвореннях. Одночасно можуть там же споживатися і фактори згортання крові (звідси низький рівень фібриногену в плазмі крові), а також еритроцити з розвитком мікроангіопатичною гемолітичної анемії і виявленням в крові фрагментованих еритроцитів. Лікування - призначення тромбоцитарних інгібіторів куранти і ацетилсаліцилової кислоти (кожен у добовій дозі 5 мг / кг на 3 прийому всередину) призводить до нормалізації кількості тромбоцитів і показників коагулят-грами.

Спадкові тромбоцитопатії виявляються в неонатальному періоді набагато частіше, ніж спадкові коагулопатії. Про патогенез, клінічній картині, діагностиці та лікуванні основних варіантів спадкових тромбоцитопенія цітопатіі - див підручник Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002).

Тромбоцити виконують ангиотрофическая функцію - до 1 0% загальної кількості тромбоцитів щодня гине в судинному ендотелії, підживлюючи його. Ендотелій, позбавлений ангиотрофическая функції тромбоцитів, стає лисий, дірявим. Роль порушень функції тромбоцитів у генезі неонатальних геморагічних розладів ще до кінця не ясна. Різні патологічні процеси в періонатальном періоді можуть привести і до появи кровоточивості у хворих зі спадковим дефектом тромбоцитів. Особливо важливо підкреслити, що при будь-яких формах внутрішньочерепних крововиливів в дитини практично майже завжди виявляють тромбоцітопа-тію. Проте спадкова або вторинна тромбоцитопатії - умова, необхідна, але не достатня для виникнення внутрішньочерепного крововиливу, і найважливішу роль в їх генезі грають гемодинамічні (різкі коливання артеріального тиску і ОЦК, пошкодження судинної стінки), метаболічні (декомпенсовані ацидоз, гіпоглікемія, гіперосмолярність, гіпокальціємія, гіпомагніємія та ін), дихальні (гіперкапнія, гіпоксія-мія) порушення, травматичні фактори, гіпотермія, інфекції. Спадкові тромбоцитопатії маніфестують у неонатальному періоді, як правило, під впливом таких факторів, як гіпоксія, інфекції, гіпербілірубі-Немії, неоптимальна медикаментозна терапія, гіповітаміноз С матері.

Згідно з даними наших співробітників Г. Н. Чумакової, І. М. Вебер та Е. В. Дюкова, приблизно 5% хворих новонароджених мають спадкову тромбоцитопатії, і вона була причиною кровоточивості приблизно у 30% дітей з первинними геморагічними розладами. У Європі поширення хвороби Віллебранда - приблизно 1%. Діагноз можливий тільки на підставі ретельного аналізу родоводу, обстеження функціонального стану тромбоцитів як у дитини, так і у його батьків.

Придбані тромбоцитопатії поширені досить широко: функціональний стан тромбоцитів порушується при переважній більшості важких патологічних станів (гіпоксії, ацидозі, інфекціях, шоку і т.д.), але яке це значення має для організму, не ясно. Деякий пригнічення адгезивної-агрегационной функції тромбоцитів може бути і поліз-

але, тому що поліпшує плинність крові, зменшує схильність до тромбірова-нию. Однак якщо є дефекти інших ланок гемостазу, а пригнічення функціонального стану тромбоцитів глибоке, то це може бути причиною кровоточивості. Порушувати функцію тромбоцитів можуть і ліки (табл. 18.25).

Вплив різних ліків на функціональну активність тромбоцитів не завжди однаково по виразності. Найбільш вивчений механізм впливу на тромбоцити ацетилсаліцилової кислоти, яка, необоротно блокуючи цик-локсігеназу, різко знижує агрегаційну здатність тромбоцитів на 7-10 днів. Решта нестероїдні протизапальні засоби менш активні (мінімальний ефект на тромбоцити надає ацетоміфен-пара-цетамол). З інших медикаментів - інгібіторів функції тромбоцитів - клінічно кровоточивість у новонароджених з найбільшою ймовірністю викликають карбеніцилін, еуфілін, великі дози аскорбінової кислоти, фу-росемід. Одночасне призначення більше 3 менш активних тромбоцитарних інгібіторів дитині, що знаходиться у важкому стані, також істотно підвищує ризик кровотечі. Він стає дуже великим (30-50%) у дітей з спадковими тромбоцитопатії. При цьому клінічні прояви кровоточивості можуть бути як загальними (генералізований шкірний геморагічний синдром, кровоточивість слизових оболонок), так і місцевими (крововиливами у внутрішні органи і внутрішньочерепні, гематурія) без загальних явищ. Це обумовлено локальними умовами гемостазу в той чи інший момент у різних органах, попереднім травматизмом, інфек-Таблиця 18.25

Класифікація ліків - тромбоцитарних інгібіторів

(За М. Пекхем і Дж.Мастарду, 1980)

Впливають на каскад арахідонової кислоти в тромбоцитах:

інгібітори фосфоліпази А2 - гідрокортизон, преднізолон і ін;

інгібітори ціклоксігенази - ацетилсаліцилова кислота (аспірин) та інші нестероїдні протизапальні засоби (амідопірин, напроксен, індо-метацин та ін; мінімальний ефект - ацетоміфен-парацетамол);

інгібітори тромбоксансінтетази - нікотинова кислота, імідазол, бензіда-мін, бурімамід.

Впливаючі (підвищувальні) на рівень цАМФ у тромбоцитах:

інгібітори фосфодіестерази - діпірадамол (курантил), теофілін, еуфілін, трентал, папаверин;

активатори аденілатциклази - простагландини АЬ Е2, Д2, И2.

Інгібуючі освіта і дію тромбіну: гепарин (в організмі має в малих дозах стимулює агрегацію тромбоцитів ефектом з розвитком тромбоцитопенії в 24-31% випадків).

Медикаменти, механізм дії яких поки не цілком ясний: карбеніцилін і в меншій мірі інші пеніциліни, нітрофурани, антигістамінні препарати, фенобарбітал, вітамін С у великих дозах, антиоксиданти (вітаміни Е, К, диметилсульфоксид та ін), хлорпромазин (аміназин), алкоголь , декстран, гемодез, р-блокатори (пропранолол та ін), антагоністи кальцію (верапаміл, коринфар тощо), хлорохін (делагіл), засоби для наркозу (ефір, закис азоту, циклопропан), фуросемід, сульфаніламідні препарати, нітрогліцерин, нітропрусид натрію, антіліпеміческіе препарати (клофібрат, галофенат тощо), ціклопідін, флавони-ди (кверцетин, сілубін та ін), цитостатики, вітаміни Вьціямі та ін У таких випадках складається враження, що взагалі розлади гемостазу до кровоточивості відношення не мають, але це не так, бо порушення функції тромбоцитів може бути одним з найважливіших компонентів, який зумовив стартове пошкодження.

Безсумнівно, що одним з побічних ефектів лікарської поліпраг-мазіі є кровоточивість, обумовлена ??порушенням функціонального стану тромбоцитів. Тому в неонатології треба застосовувати ліки з очевидним ефектом, тобто ліки, корисність яких у конкретної дитини можна тим або іншим клінічним або лабораторним методом оцінити і довести. Якщо необхідно у важкохворої дитини використовувати більше 3 інгібіторів функції тромбоцитів, то їх не слід призначати одночасно, треба їх рознести за часом так, щоб пікова концентрація їх в плазмі і максимальний ефект не збіглися.

У лікуванні придбаних ТРОМБОЦИТОПАТІЙ основне значення має усунення тих причин, які їх зумовили. Стимулюючою дією на функцію тромбоцитів мають дицинон, пантотенова кислота, амінокап-Ронов кислота, адроксон, АТФ.