Контрольовані клінічні дослідження

Для об'єктивізації результатів проводять спеціальні контрольовані дослідження з дотриманням ряду обов'язкових умов.

Виділяють кілька типів таких досліджень:

- Порівняння з контролем (case-control studies);

- Контрольовані клінічні випробування (controlled clinical trials);

- Рандомізовані контрольовані дослідження (randomized controlled trials).

Дослідження порівняння з контролем засновані на зіставленні частоти тих чи інших ознак у групі хворих і групі здорових або у двох групах, в одній з яких пацієнти піддаються того чи іншого впливу (дієта, тренувальні програми, лікарські препарати тощо), в іншій ні. Такі дослідження проводяться часто, але не є контрольованими.

У контрольованих клінічних випробуваннях для зниження впливу на результат суб'єктивних факторів застосовують метод засліплення. При проведенні досліджень сліпим методом ні лікар, ні пацієнт до його завершення не знають, коли використовують досліджуваний препарат, а коли його імітацію (плацебо).

Відмінністю рандомізованих контрольованих випробувань є наявність додаткової процедури (рандомізації), що забезпечує випадковий розподіл пацієнтів на основну (одержує активний препарат) і контрольну (плацебо) групи.

Контрольовані клінічні випробування є основним джерелом об'єктивної інформації для сучасної медицини - медицини, заснованої на доказах (Evidence based medicine).

Результати контрольованих досліджень можуть бути проміжними і остаточними, основними і додатковими.

Оцінка результатів може здійснюватися за твердими, не залежних від дослідника показниками (смерть, інфаркт міокарда, інсульт тощо), і точкам, у трактуванні яких не можна повністю виключити суб'єктивні чинники (якість життя, потреба в реваскуляризації міокарда, рецидиви ангінозних нападів і пр.). В останньому випадку використовують різні прийоми, що підвищують об'єктивність оцінки досліджуваного показника. Так, для оцінки якості життя розроблені спеціальні опитувальники.

Якість життя. Якість життя - суб'єктивне і багатогранне поняття, яке включає спільне, фізичне і психологічного

дещо самопочуття; фізичну, емоційну, сексуальну активність; соціальні аспекти і інші сторони життя.

Для оцінки якості життя застосовують різні опитувальники: загального добробуту (General Well-Being Questionnaire - GWBQ), Ноттінгемський профіль здоров'я (Nottingham Health Profile), опитувальник якості життя Всесвітньої організації Здра-здоров'я (World Health Organization Quality of Life - WHOQOL) та ін

Запропоновано групи питань (шкали), призначені для оцінки окремих показників якості життя, наприклад сну - Sleep Disfunction Scale (SDS).

Розроблено спеціальні опитувальники для окремих захворювань або станів, наприклад для хворих із серцевою недостатністю (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

Наявність великої кількості методик оцінки якості життя ускладнює порівняння результатів, отриманих в різних дослідженнях. Крім того, нерідко оцінка, проведена лікарем, не збігається з думкою хворого або оточуючих його осіб (табл. 12.1).

Летальність. У контрольованих дослідженнях оцінити вплив лікування на летальність досить складно, тому що число смертельних випадків зазвичай невелика.

Для оцінки летальності нерідко використовують мета-аналіз, підсумовуючи результати декількох контрольованих досліджень. Так, мета-аналіз 14 контрольованих досліджень виявив, що профілактичне призначення лідокаїну у 9155 хворих з гострим інфарктом міокарда призвело if e тільки до зниження частоти фібриляції шлуночків, а й до достовірного збільшення частоти випадків асистолії [Mac Mahon S. і співавт., 1988]. Результати мета-аналізу нерідко ставлять під сумнів насамперед тому, що включаються до нього дослідження різняться за умовами проведення. З цієї причини були піддані серйозній критиці дані мета-аналіз досліджень а ефективності та безпеки препаратів для лікування артеріальної гіпертензія зії [Psaty В. М. і співавт., 1995], результати мета-аналізу, що виявив онкогенное дію антагоністів кальцію першого покоління (верапаміл , дилтіазем, ніфедипін) у літніх пацієнтів [Pahor M. і співавт., 1996]. Очевидно, що до результатів мета-аналізу завжди слід ставитися досить обережно, проте повністю ігнорувати їх, мабуть, було б неправильно.

Оцінка результатів досліджень. Результати контрольованих досліджень допомагають "відповісти на ряд питань, що мають принципове значення.

Перш за все вони допомагають визначити безпеку лікування.

Наприклад, лікування антиаритмічними засобами 1с класу (енкаінід, флекаїнід, моріцізін, мексилетин) значно знижувало частоту шлуночкових аритмій, але при цьому достовірно підвищувало летальність (CAST1, CAST2, IMPACT, та ін.) Негативні результати були отримані в ряді досліджень застосування ніфедипіну, особливо у хворих з інфарктом міокарда (SPRINT II та ін.) Результати досліджень CHAOS і АТВС показали, що навіть профілактичне аітіатеросклеро-тичні лікування може становити небезпеку.

Так, за даними JV Rapola і співавт., (1997), в дослідженні АТВС було виявлено достовірне збільшення серцево-судинної летальності у пацієнтів, які отримували токоферол (вітамін Е), ^-каротин або поєднання цих препаратів з профілактичною метою. Негативні результати профілактичного прийому токоферолу отримані і в дослідженні CHAOS.

Навпаки, відсутність позитивного результату в контрольованому дослідженні (якщо не виявлені негативні тенденції) може підтвердити безпеку лікарських засобів. Причиною відсутності позитивного результату можуть бути невдало обрані критерії включення в дослідження, доза, спосіб або строки використання препарату. Як приклад нижче розглядаються причини відсутності позитивних результатів застосування магнію сульфату в дослідженні ISIS-4.

Результати контрольованих досліджень допомагають виявити оптимальну методику застосування лікарських засобів.

Визначення оптимальної дози препарату. Наприклад, з метою профілактики при ІХС ацетилсаліцилову кислоту традиційно призначають в дозі 160-325 мг / сут. Однак у дослідженні АТС було встановлено, що дози в 75-150 мг / добу не менш ефективні. У дослідженнях GUSTO На, TIMI 9а) було визначено, що гірудин у високих дозах збільшує ризик кровотеч, у дослідженні GUSTO lib показано, що в низьких дозах він не перевершує па ефективності гепарин. В результаті були запропоновані середні дози гірудину, висока ефективність і безпека яких були підтверджені в дослідженнях OASIS і OASIS-2.

Вибір методики застосування. У численних дослідженнях (AIRE, GISSI-3, ISIS-4, SAVE та ін) беззастережно доведена висока терапевтична цінність інгібіторів АПФ для попередження та лікування серцевої недостатності у хворих з гострим інфарктом міокарда. Дослідження CONSEN-SUS-II, навпаки, довелося припинити у зв'язку з тенденцією до підвищення летальності у пацієнтів, які отримували один з інгібіторів АПФ - еналаприл. Негативні результати були отримані внаслідок надмірно активного застосування препарату (внутрішньовенне введення еналаприлу з перших годин інфаркту міокарда).

Оцінка доцільності поєднання препаратів. Результати великих контрольованих досліджень дозволяють по-новому поглянути на доцільність поєднання окремих лікарських засобів. Наприклад, у найбільших дослідженнях GISSI-2 і ISIS-3 переконливо показано, що традиційне поєднання стрептокінази з гепарином по жодному з досліджуваних параметрів не покращує результати лікування, але достовірно збільшує ризик небезпечних геморагічних ускладнень.

Уточнення показання до призначення препаратів. Наприклад, вивчення ефективності верапамілу у хворих з інфарктом міокарда в цілому не виявило зниження летальності (DAVIT-II). У той же час у підгрупі пацієнтів без серцевої недостатності терапевтична цінність верапамілу була підтверджена. Аналогічні результати отримані при оцінці ефективності дилтіазему у дослідженні MDPIT, коли позитивний ефект (зниження частоти повторного інфаркту) був відзначений тільки у хворих з інфарктом міокарда без Q,

Нерідко результати досліджень аналогічних лікарських засобів значно різняться.

Причини розбіжностей результатів досліджень. У дослідженні LIMIT-2 виявлено зниження ранньої летальності та частоти серцевої недостатності при внутрішньовенному введенні магнію сульфату в 1-у добу інфаркту міокарда. Навпаки, в дослідженні ISIS-4 при лікуванні магнію сульфатом сприятливого впливу на летальність не встановлено. Відмінності в результатах цих досліджень пояснюються розбіжністю умов їх проведення. У дослідження LIMIT-2 включали хворих, яким не була показана тромболітична терапія, а в дослідженні ISIS-4 більшість пацієнтів отримували магнію сульфат

після проведення тромболізису. У дослідженні LIMIT-2 магнію сульфат призначали через 3 год, а в дослідженні ISIS-4 - через 8 годин від початку захворювання. Дози і тривалість введення препарату також були різними. Крім того, в LIMIT-2 летальність у пацієнтів у контрольній групі склала 17%, а в ISIS-4 - 7,2%, тому в останньому випадку важче очікувати її подальшого зниження.

Дослідження ESVEM продемонструвало високу антиаритмічну активність і безпеку соталолу, у дослідженні SWORD виявлено достовірне підвищення летальності при лікуванні соталолом в порівнянні з плацебо. У цьому випадку розбіжність результатів обумовлено тим, що в останньому дослідженні брали участь пацієнти з більш тяжким перебігом захворювання.

Зіставлення результатів досліджень. При оцінці результатів дослідження його корисно порівняти з результатами аналогічних випробувань. При цьому в більшості випадків обмежитися простим зіставленням недостатньо. Порівнювати результати клінічних випробувань часто непросто, навіть якщо групи хворих порівнянні. Проблеми можуть виникати через не збіги кінцевих точок, різної терапії у контролі та з інших причин. Наприклад, при вивченні ефективності і безпеки низькомолекулярних гепаринів у хворих з нестабільною стенокардією в дослідженні TIMI lib кінцевою точкою були смерть + інфаркт міокарда + рецидив ішемії, у дослідженні FRISCII - смерть + інфаркт міокарда. У дослідженнях TIMI I lb і FRAXIS результати застосування низькомолекулярних гепаринів порівнювали з результатами лікування не-фракціонірованньш гепарином, у дослідженні FRISC II - з плацебо.

Можливість використання результатів. На жаль, навіть переконливі результати контрольованих досліджень в повсякденній клінічній практиці не завжди вдається використовувати в повній мірі. Так, у дослідженні 4S безперервне лікування симвастатином протягом більше 5 років призвело до зниження ризику смерті від серцево-судинних захворювань на 42%. У Російській Федерації забезпечити такий тривалий профілактичне лікування поки практично неможливо як через недооцінку профілактичних заходів лікарями та пацієнтами, так і внаслідок його відносно високу вартість.

Позитивні результати інших досліджень не вдається використовувати в клінічній практиці через відсутність відповідних препаратів в Російській Федерації.

Залежно від результатів досліджень лікарські препарати нерідко поділяють на класи. Наприклад, засоби, що застосовуються при проведенні реанімаційних заходів, на:

I - показані (явно корисні).

II - прийнятні (ефективність повністю не визначена): Па - швидше корисні; lib - не виключено, що корисні. III - протипоказані (можливо негативну дію).

Один і той же препарат або спосіб лікування залежно від клінічної ситуації може ставитися до різних класів. Так, при проведенні реанімаційних заходів натрію бікарбонат у хворих з гіперкаліємії відноситься до класу I, яри метаболічному ацидозі - до класу На, при тривалій зупинці кровообігу з адекватною вентиляцією легенів - до класу lib, при тривалій зупинці кровообігу без інтубації трахеї та адекватної вентиляції легенів - до III класу.

Очевидно, що сприятливий вплив препаратів на окремі симптоми або показники лише дає напрям для пошуку узагальнюючих відомостей. Об'єктивно оцінити ефективність і безпеку лікування допомагають контрольовані клінічні дослідження. Оцінюючи результати досліджень, важливо враховувати, що вони носять усереднюються, узагальнюючий характер і залежать від особливостей їх проведення. Тому важливо порівнювати результати декількох аналогічних досліджень, враховувати специфіку їх проведення і дані, отримані в різних групах пацієнтів.

Короткі відомості про основні контрольованих дослідженнях в кардіологічній практиці наведені в додатку.

При всій значущості контрольованих клінічних досліджень все ж самими надійними критеріями залишаються здоровий глузд і час. Будь-яку нову інформацію корисно зіставляти з вже наявної, з власним лікарським досвідом і не поспішати з висновками.

На закінчення слід звернути увагу на необхідність дотримання основних прав хворого в процесі надання неот-

помилкової медичної допомоги (на гуманне ставлення, збереження медичної таємниці, полегшення болю, отримання інформації про стан здоров'я, відмова від медичної допомоги, інформовану згоду на медичне втручання та ін), Особливо слід зупинитися на понятті "інформована згода", яке передбачає обов'язкове отримання згоди пацієнта у всіх випадках хірургічних втручань, діагностичних маніпуляцій або використання методів лікування, виконання яких пов'язане з больовими відчуттями або супроводжується певним ризиком. Це ж відноситься до використання нових, не дозволених до застосування методів діагностики і лікування, проведення біомедичних досліджень. Найчастіше недотримання прав хворого відбувається не внаслідок тяжкості його стану, а через недостатнє знання медичним персоналом Основ законодавства України про охорону здоров'я громадян, їх необізнаність як про права пацієнта, так і про обов'язки і права медичного персоналу. Багато юридичні та етичні питання в реаніматології і невідкладної медицини потребують розробки чи уточнення.