Жовтяниці внаслідок гіперпродукції білірубіну Гемолітична хвороба новонароджених. ГБН внаслідок імунологічного конфлікту при несумісності крові плода і матері по резус-фактору, АВО-антигенами (рідше іншим груповим) - найбільш часта причина патологічної неонатальної жовтяниці. У зв'язку з цим у будь-якого новонародженого з жовтяницею треба насамперед виключити або підтвердити наявність ГХН. План обстеження - див нижче. Для клінічного аналізу крові у хворого з ГБН типові: анемія, нор-мобластоз, високий ретикулоцитоз, хоча при анемічних формах можливе Таблиця 17.2 Клініко-лабораторна класифікація неонатальних жовтяниць Жовтяниці з непрямою гіпербілірубінемією Гемолітичні анемії: а) гемолітична хвороба новонароджених; б) спадкові мембранопатіі, гемоглобінопатії і еритроцитарні ферментів топатіі; в) придбані (інфекційні, лікарські, мікроангіопатичною). Поліцитемія. Гематоми і синдром заглоченного крові. Діти від матерів з цукровим діабетом. Спадкові: а) дефекти кліренсу білірубіну; б) симптоматичні при гіпотиреозі та інших ендокринопатія, галактоземії, фруктоземія та інших аномаліях обміну речовин. 6 Знижений видалення білірубіну з кишечника і підвищена кишково-печеночіие-ная циркуляція білірубіну: а) жовтяниця грудного вигодовування; б) жовтяниця від материнського молока; в) жовтяниця при пілоростенозі; г) жовтяниця при меконіальний ілеус;
д) жовтяниця при непрохідності кишечника. І. Жовтяниці з прямою гіпербілірубінемією (з домінуванням у сироватці крові БДГ), але зі стільцем звичайного кольору Гепатити (вірусні, бактеріальні, паразитарні, грибкові, токсичні). Спадкові аномалії обміну речовин (галактоземия, фруктоземія, тирозин-мія, синдром Дубіна-Джонса, Ротора, бейлер, глікогенових хвороба IVтіпа, ки-стофіброз, хвороби накопичення). III. Жовтяниці з п р я м о й гіпербілірубінемією і знебарвлені стільцем різного ступеня в и - вираженої (холестатичні жовтяниці) 1. Повна внутрішньопечінкових атрезія жовчних шляхів (без або з гепатитом): а) нормальні позапечінкові жовчні шляхи; б) гіпоплазія позапечінкових жовчних шляхів; в) повна Внепеченочная атрезія жовчних шляхів. Повна атрезія позапечінкових жовчних шляхів: а) нормальна кількість внутрішньопечінкових жовчних шляхів; б) знижена кількість внутрішньопечінкових жовчних шляхів. Гіпоплазія позапечінкових жовчовивідних шляхів: а) нормальна кількість внутрішньопечінкових жовчних шляхів; б) знижена кількість внутрішньопечінкових жовчних шляхів. Гепатит без аномалій жовчовивідних шляхів. Синдром згущення жовчі (синдром жовчної пробки), холелітіаз. Кіста жовчної протоки або здавлення ззовні жовчовивідних шляхів. Муковісцидоз і дефіцит арантітріпсіна.
і пригнічення кісткового мозку і відсутність гіперретікулоцітоза. Подробиці про ГБН - див нижче. Спадкові гемолітичні анемії. Підозрюють у дітей з наявністю чітких ознак підвищеного гемолізу (анемія, ретикулоцитоз у дитини з помірно збільшеною селезінкою і непрямий гіпербілірубінемією) при відсутності лабораторних даних, що свідчать про імунологічному конфлікті. Спадковий сфероцитоз та інші мембранопатіі. Детальніше про ці анеміях - див наш підручник Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002). Для їх діагностики необхідно вивчити родовід дитини, дослідити мазок його периферичної крові зі складанням кривої Прайса-Джонса, розрахувати товщину, індекс сферичності, середній об'єм еритроцитів і середню концентрацію гемоглобіну в еритроциті. Визначити осмотичну стійкість еритроцитів. Ерітроцітометріческіх досліджень та перегляду мазків крові дитини та її батьків достатньо для діагностики найбільш часто зустрічається в нашій країні спадкової гемолітичної анемії - мікро-сфероцітарной (Мінковського-Шоффара), а також інших варіантів мембра-нопатіей - спадкового елліптоцітоз, стоматоцітоза та дитячого пікно-цитоз. Правда, в 25% випадків мова йде про спорадичних або рецесивно успадкованих формах, а тому у батьків мікросфероцітоз може бути відсутнім. У новонародженого може бути відсутнім і микроцитоз у зв'язку з особливостями еритропоезу, але пік мікроцітов завжди можна виявити на кривій Прайса-Джонса. Неонатальний гемоліз, що приводить до гіпербілірубіне-мії, зустрічається приблизно у 50% випадків анемій Минковского-Шоффара.
Пікноцітоз у новонароджених (еритроцити в пофарбованому мазку мають шіловідние відростки) може виявлятися вже в перші дні життя (більше того, він може бути транзиторним фізіологічним станом, але число таких еритроцитів не перевищує 5%). Типовий він для недоношених на 3 - 4 - му тижні життя з вітамін Е-дефіцитною анемією. Крім зміненої морфології еритроцитів, у таких дітей можуть бути низький рівень гемоглобіну, набряки і тромбоцитоз. Призначення вітаміну Е в дозі 10 мг / кг / сут. протягом 10-14 днів призводить до клініко-лабораторному одужанню дітей. Елліптоцітоз у новонароджених з гемолітичною анемією в перші дні життя морфологічно може виявлятися так само, як пікноцітоз, але до кінця неонатального періоду - 2 - 4 тижні. життя - вже виявляють типову овальну форму еритроцитів. Виявлення мішеневідних еритроцитів при дослідженні забарвленого мазка крові дитини робить необхідним обстеження для діагностики гемоглобінопатії - таласемії, нестабільних гемоглобінів, тобто визначення у дитини рівня в крові фетального гемоглобіну (пам'ятаючи, що у дітей при народженні домінує рівень саме фетального гемоглобіну) і разгонки гемоглобінів за допомогою форез, рентгенограми черепа та ін У місцевостях, де поширена серповидно-клітинна анемія (Середня Азія, Азербайджан, Вірменія та ін), необхідно проведення досліджень для визначення форми еритроцитів і виявлення особливостей кристалізації гемоглобіну і ін Серповидно-клітинна анемія проявляється в неонатальному періоді лише у гомозиготних носіїв по гемоглобіну S (зазвичай нетяжкі анемія і жовтяниця). З таласемії в перший тиждень життя виявляється аль-фа-таласемія. При цьому важкі гомозиготні форми її приводять до водянки плода.
Анемії, що супроводжуються утворенням в еритроцитах тілець Гейнца, у новонароджених мають різну етіологію. Внаслідок низької активності глута-тіонредуктаз і гіпофункції селезінки навіть здорові недоношені перших днів життя без ознак підвищеного гемолізу можуть мати еритроцити з тільцями Гейнца, але в кількості, що не перевищує 20%. Введення великих доз аскорбінової кислоти, вікасолу, призначення сульфаніламідних препаратів, левоміцетину, контакт з аніліновими барвниками (застосовуються для мітки пелюшок), нафталіном може привести до різкого збільшення кількості еритроцитів з тільцями Гейнца (20 - 40% і більше) і вираженого гемолізу. Особливо схильні до такої реакції діти з нестабільними гемоглобіну, а-таласемією, дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД). Спадкові ензімодефіцітних анемії, обумовлені в основному дефектом гліколізу (дефіцит Г-6-ФД, піруваткінази, гексокінази, фосфо-гексоізомерази, 2,3-діфосфогліцеромутази), хоча дефіцити глутатіонре-дуктази і глутатіонпероксидази також можуть викликати анемію (іноді з ге-моглобінуріей) з високою гіпербілірубінемією в неонатальному періоді, навіть вимагає замінного переливання крові. Провокуючими факторами можуть бути важка гіпоксія, ацидоз, гіпоглікемія, інфекції, призначення, крім згаданих вище препаратів, вітаміну К, нітрофуранів, не-грама, парацетамолу, метиленового синього, антигістамінних препаратів, ацетилсаліцилової кислоти, аскорбінової кислоти. Діагноз ставлять на підставі спектрофотометричного або цитохімічного визначення активності ферментів еритроцитів. З еритроцитарних ензімодефіцітов найбільш поширений дефіцит Г-6-ФД. Їм страждає близько 300 млн. чоловік на Землі, переважно проживають у колишніх малярійних районах (в основному в Середземномор'ї, тропічній Африці та Азії, тобто там же, де широко поширені і гемоглобінопатії). Г е н картірован н а Х - х р о м о с о м е та ідентифіковано б о л е е 300 його алелів. Успадковується за домінантним типом. Дефіцити піруваткіна-зи і гексокінази (ген картірован на 10-й хромосомі), успадковуються по ауто-сомной-рецесивним типом і найбільш поширені в країнах Північної Європи. Опис анемій із структурними дефектами еритроцитарних мембран - див у нашому підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002)-Внутрішньоутробні інфекції (цитомегалія, герпес, краснуха, токсоплазмоз, лістеріоз, сифіліс тощо) і сепсис, ускладнений декомпенсованим ДВС-синдромом, які також можуть бути причиною підвищеного гемолізу у новонароджених, діагностують за характерними анамнестичними, клінічними та лабораторними даними. Докладніше дивіться у відповідних розділах. Крововиливи (гематоми) є частою причиною гіпербілірубі-немій у травмованих і недоношених дітей, бо при розпаді 1 г гемоглобіну утворюється 34 мг НБ. Нагадаємо, що в добу у новонародженого в середньому утворюється 8, 5 мг / кг НБ. Поліцитемія новонароджених клінічно характеризується жовтяницею у дитини перших днів життя, ціанозом з вишневим відтінком, задишкою, деякою отечностью на спині і животі, сонливістю або схильністю до судом. Гематокритное число у таких дітей перевищує 0,65-0,7, а рівень гемоглобіну становить більше 220 г / л. Гіпербілірубінемія може досягати величин, що вимагають замінного переливання крові. Жовтяниці внаслідок порушення функції гепатоцитів (печінкові) Найбільш типовою ознакою цих жовтяниць є відсутність анемії, спленомегалії, ретикулоцитозом, інших ознак підвищеного гемолізу. Синдром Жильбера (частота в популяції - 2 - 5%) - найбільш поширена з спадкових кон'югаціонних жовтяниць форма. Зазвичай діагноз встановлюють у шкільному або навіть в юнацькому віці. Аналіз анамнезу у хворих показує, що приблизно половина з них мала виражену жовтяницю в неонатальному періоді. Як видно з таблиць 17.4, 17.5, підйом НБ в сироватці крові у таких хворих невеликий; випадків ядерної жовтяниці не описано. Причиною гіпербілірубінемії вважають зниження проникнення НБ в гепатоцит (до 30% від нормального), хоча одночасно відзначають і деяке зниження активності глюкуронілтрансферази печінки (рис. 17.1). Саме тому і відзначають при хворобі Жильбера позитивний ефект терапії фенобарбіталом - інтенсивність жовтяниці зменшується або вона зникає. Ш. Шерлок і Дж.Дулі (1999) вказують, що активність урідіндіфосфатглю-куронілтрансферази (УДФГТ) контролює ген, розташований на 2-й парі хромосом і складається з 5 екзонів, у першому з яких при хворобі Жиль-бера з'являється додатковий динуклеотид (ТА - тимідину, аденін). 
Дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом, і для розвитку захворювання хворий повинен бути гомозиготи з цього алелей. Діагноз може бути запідозрений випадково при профілактичному огляді - виявлення помірної жовтяниці з НБ і відсутністю збільшення печінки, селезінки, ознак підвищеного гемолізу. Прогноз сприятливий. Жовтяниця інтермітуюча, посилюючись при інтеркурентних захворюваннях або після голодування, призначення парацетамолу. Діагноз ставлять на підставі тривало тримається непрямий гіпербілірубінемії, аналізу родоводів, виключення інших причин ги-пербілірубінеміі. Можливі провокаційні проби:
збільшення рівня НБ в сироватці крові після призначення парацетамо-| ла, нікотинової кислоти; ·
зниження рівня НБ в сироватці крові після призначення фенобарбіталу / Синдром Криглера-Наджара. Характеризується відсутністю глюкуроніл-трансферази в печінці (I тип) або дуже низькою її активністю (II тип, актив ність близько 4 - 5% норми). При дефекті I типу, успадковується за аутосомно-рецесивним типом, жовтяниця проявляється в перші дні життя і неухильно на розтане за інтенсивністю. Ген, що визначає активність урідіндіфосфат-глюкуронілтрансферази ідентифікований на 2-й хромосомі і складається з 5 ек-зонових, мутація в кожному з яких може привести до синдрому Крігле-ра-Наджара. НБ в сироватці крові досягає 428 мкмоль / л і більше, в той час як в с т у л е рівень білірубіну менше 10 мг% (при нормі 5 0 - 1 0 0 мг%). При бі опсіі печінки знаходять повну відсутність глюкуронілтрансферази. Типово розвиток ядерної жовтяниці, відсутність ефекту від призначення фенобарбіталу, але поліпшення на тлі фототерапії. За свідченнями виробляють заменное пере ливание крові. При синдромі Криглера-Наджара II типу неонатальна гіпер-білірубінемія не настільки важка, і НБ становить близько 257 мкмоль / л (звичайно але не перевищує 376 мкмоль / л). Розвиток ядерної жовтяниці можливе лише в неонатальному періоді. Дефект кон'югації білірубіну виявляється зазвичай в одному з батьків (рівень НБ - 34-68 мкмоль / л). У відповідь на тера пию фенобарбіталом гіпербілірубінемія та жовтяниця зменшуються (аж до зникнення), але після відміни лікування можуть рецидивувати. При обох ва варіанта жовтяниці Криглера-Наджара показано і призначення препаратів, змен шує гепатоентерогенную циркуляцію білірубіну (агар-агар, холестіра-мін, ентеросорбенти). В даний час розробляються нові підходи до лікування жовтяниці Криглера-Наджара I типу - пересадка печінки, а в експери мент - пересадка дефектного гена.
Синдром Люце-Дріскол - глибокий, але транзиторний, неонатальний дефект активності глюкуронілтрансферази; успадковується по аутосомно-рецесії-пасивного типу. Сироватка крові матерів таких дітей містить інгібітор активності глюкуронілтрансферази (в 4 - 1 0 разів більш активний, ніж у сироватці крові вагітних жінок). Гіпербілірубінемія (домінує НБ) розвивається в перші дні життя, може бути дуже вираженою і привести до ядерної жовтяниці. Якщо заменное переливання крові, фототерапія проведені вчасно, то прогноз сприятливий, і жовтяниця зникає безслідно приблизно до 2-му тижні життя, тобто ингибирующий кон'югацію білірубіну фактор, найімовірніше, один з гормонів вагітності. Діагноз ставлять на підставі виключення інших гіпербілірубінемії, аналізу сімейного анамнезу.
Гіпотиреоз може бути причиною затяжної неонатальної гіпербілірубіне-мії через дефіцит активності глюкуронілтрансферази печінки (див. гл. XXI).
Жовтяниця від материнського молока (ЖММ) і жовтяниці грудного вигодовування (ЖГВ). Вперше ЖММ виділена в самостійну нозологічну одиницю в 1963 р. І. М. Аріасом (IMArias) і співавт., Але до цих пір багато аспектів
патогенезу, клініки і частоти виникнення її залишаються неясними. F. Oski (1991) підкреслює, що приблизно у 50% новонароджених з патологічними гіпер-білірубінемія (тобто рівень НБ у сироватці крові перевищує 221 мкмоль / л) в перші 2 тижні. життя в даний час чітко визначити причину жовтяниці не вдається, а тому, на його думку, не можна виключити її зв'язок з будь-якими продуктами жіночого молока. Частота ж клінічно діагностованих ЖММ, по F. O ski, - 1: 5 0 - 2 0 0 новонароджених. JRMacMahon, DKStevenson, FAOski (1998) відзначають, що у 10-30% дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, на 2-6-му тижні життя відзначається жовтяниця, а гіпер-білірубінемія зберігається до 3 міс.
Г. Р. Гуерлей (1992), узагальнюючи дані літератури, вказує, що у новонароджених, що знаходяться на грудному вигодовуванні (в тому числі і донорським молоком), частота розвитку патологічних гіпербілірубінемія протягом першого тижня життя в 3 рази вище, ніж у дітей з перших днів життя, переведених на штучне вигодовування адаптованими сумішами з коров'ячого молока. Він наводить таку клінічну характеристику цих жовтяниць (табл. 17.6).
Підкреслюється, що діти з ЖММ мають хороші апетит і збільшення маси тіла. Збільшення маси тіла у них за перший-другий місяць життя доходять до 1, 0 - 1, 5 кг. У них відсутня збільшення печінки або селезінки й інші ознаки підвищеного гемолізу, немає ніяких неврологічних відхилень від норми. Випадків ядерної жовтяниці не описано. У близнюків конкордантность по
ЖММ доходить до 70%. Причини УКГП і ЖММ, безперечно, не встановлені, але обговорюється значення следуюцдіх факторів: голодування, частоти годувань, вираженості втрати початкової маси тіла, дефіциту рідини (стосовно ЖГВ), компонентів жіночого молока (прегнандіолу, активності ліпази та рівня жирних кислот, неідентифікованих факторів - стосовно ЖММ), збільшеної реабсорбції білірубіну з кишечника. Встановлено, що утворення НБ у дітей з ЖММ і не мають її, не відрізняється (судячи по однаковому синтезу чадного газу - СО, що утворюється при розщепленні а-метіновог <е. містка кільця гема під впливом гемо-ксігенази - рис. 17.2). Значить, основа патогенезу ЖММ - зниження екскреції білірубіну і / або підвищень його ентерогепатогенной циркуляції.
Раннє прикладання до грудей і часті годування (8 разів) зменшують частоту гіпербілірубінемія у новонароджених. Однак у перші дні життя дитина при несталої лактації у матері отримує менше калорій, ніж немовля, сисний з ріжка при штучному вигодовуванні. Виразність втрати початкової маси не визначає ймовірності розвитку ЖГВ. У молоці деяких жінок багато прегнан-3-?, 20-р-Діола, який може гальмувати активність глюкуфонілтрансферази в печінці дитини. Однак у більшості матерів новоро> кденних з ЖММ високого рівня прегнан-Діола виявлено не було. У той же час у деяких таких матерів в молоці була висока активність ліпопро ^ еіновой ліпази та рівня неестеріфіціро-ванних довголанцюгових жирних кислот.
Сприяють гіпербілірубін!еміям у новонароджених і ЖГВ пізніше від-ходіння меконію (пізніше 12 год життя), затримка пережиму пуповини, призначення матері під час пологів окситоцину і ін Встановлено, що концентрація білірубіну та освіта уробіліну ? калі новонароджених, що знаходяться на штучному вигодовуванні, більші, ніж у дітей, що знаходяться на природному
вигодовуванні. У стінці кишечника дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, більш активна і ?-глюкуронідази (вона також виявлена ??в жіночому молоці, але не в коров'ячому), відщеплюється від ДГБ глюкуронової кислоти і утворює знову НБ, який, всмоктуючись з кишечника через незакритий Аранція протоки, м і н у я печінку, потрапляє в системний кровотік. У частини новонароджених з ЖГВ виявили вищі рівні в крові (в порівнянні з дітьми без ЖГВ) холіевой і дезоксіхоліевая кислот. Таким чином, у різних новонароджених патогенез ЖГВ і ЖММ може бути ге-терогенен, але все ж провідним механізмом в даний час вважається порушення екскреції, а не кон'югації НБ. На наш погляд, у ряду дітей вирішальне значення в патогенезі ЖММ має згущення жовчі. Про це свідчить той факт, що в Санкт-Петербурзі традиційно лікування таких дітей починають з призначення всередину сірчанокислої магнезії (12,5% розчин по 1/2-1 чайній ложці, залежно від маси тіла, 3 рази в день), що у дуже багатьох призводить до швидкого (за 2 - 4 дні) зникнення жовтяниці.
Діагностичним тестом для жовтяниці від материнського молока може бути зниження рівня НБ на 85 мкмоль / л і більше при припиненні годування материнським молоком на 4 8 - 7 2 ч. П о с л е утримання від годування г р у д ь ю природне вигодовування треба відновити - жовтяниця не виникає. Терапевтичний ефект може бути і від призначення сірчанокислої магнезії всередину (як уже говорилося вище), фенобарбіталу, адсорбентів білірубіну в кишечнику (агар-агар, холестирамін та ін), фототерапії.
На закінчення підкреслимо: ЖГВ і ЖММ - діагнози, що виставляються тільки після виключення ідентифікованих патологічних жовтяниць новонароджених
Пілоростеноз може супроводжуватися гіпербілірубінемією з НБ як за рахунок зниження активності глюкуронілтрансферази в печінці, так і у зв'язку з підвищеною ентерогепатогенной циркуляцією білірубіну, бо у таких дітей кількість пігментів в калі знижене.
Деякі ліки, глюкуронірующіеся в печінці (окситоцин, діазок-сид, саліцилати, призначувані матері під час пологів, а також сульфаніламіди, налідоксіновая кислота, бісептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероїдні гормони, вікасол, анальгін, які призначаються як матері під час годування грудьми , так і новонародженому), можуть викликати або посилювати ги-пербілірубінемію у новонародженого. Відміна препарату веде до зникнення жовтяниці.