7.3. МОРФОГЕНЕЗ ЛІКАРСЬКИХ УРАЖЕНЬ ПЕЧІНКИ

Гострий лікарський гепатит, що виникає в результаті впливу різноманітних препаратів, характеризується розвитком гід-ропіческой і балонної дистрофії, вогнищевого дрібнокрапельне ожиріння гепатоцитів, появою ацидофільних тілець, що нагадують тільця Каунсільмена. Виражені гіпертрофія і гіперплазія зірчастих ретикулоендотеліоцитів, в цитоплазмі яких часто зустрічається цероїд з домішкою гранул гемосидерину. Характерна дифузна інфільтрація портальної і внутридольковой строми макрофагами, лімфоцитами, поліморфно-ядерними лейкоцитами, часто зустрічаються еозинофіли, особливо у хворих з еозинофілією в периферичної крові. Некротичні зміни гепатоцитів зазвичай виражені в центральних відділах часточок, однак ступінь вираженості їх дозволяє виділити різновиди гострого лікарського гепатиту: з зональними центролобулярние некрозами, з субмассівной (мостовидні) некрозами і з масивними некрозами [Schcuer PI, SherlokS., 1980; Ishak K.-G ., 1982; Zimmermann HI, Maddrey W. C, 1982]. Гострий гепатит з зональними некрозами за своєю морфологічної картини надзвичайно схожий з класичної (циклічної жовтяничній) формою гострого вірусного гепатиту, що дає підставу ряду авторів називати цю форму ураження печінки як вірус-гепатітоподобная реакція [Thaler Н., 1982; Kunze Е., 1985] . Звичайно після скасування ліки запальні зміни піддаються зворотному розвитку, настає одужання.

Спроба знайти морфологічні відмінності у змінах тканини печінки, обумовлених впливом різних лікарських препаратів, не дозволила виділити істотних критеріїв для диференціальної діагностики. За даними RS Patrick і FR Path (1983), GF Lozano і співавт. (1984), при гострому гепатиті, викликаному прийомом анальгетиків і протизапальних препаратів, виражені дистрофічні і некротичні зміни гепатоцитів, розширення синусоїдів, виявляється безліч макрофагів, що містять цероїд. У хворих, які отримували психофармакологічні кошти, найбільш типовими змінами є стеатоз гепатоцитів, розширення синусоїдів, збільшення активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів. При лікуванні депрессаном Є. Kunze і співавт. (1985) спостерігали в ряді випадків розвиток еозинофільного холангіоліта. При розвитку гострого гепатиту в зв'язку з прийомом препаратів, що містять солі золота, описують стеатоз гепатоцитів та холестаз, а при електронно-мікроскопічному дослідженні - велика кількість ЛІПОПІГМЕНТІВ в гепатоцитах і в епітелії жовчних проток, мієлінові тільця. Для гострого гепатиту, раз-

вівающсгося у зв'язку з прийомом цімстідіна з приводу виразкової хвороби, характерні вогнищеві некрози гепатоцитів, скупчення бурого пігменту в цитоплазмі гепатоцитів і зірчастих рстікулоен-дотеліоцітов, серед гранул якого визначаються включення заліза. При електронно-мікроскопічному дослідженні в цитоплазмі гепатоцитів виявляються дрібні вакуолі, що містять ламсл-лярні матеріал. Всі автори розцінюють виявлені зміни як неспецифічні.

Гострий лікарський гепатит з субмассівной некрозами може закінчитися формуванням цирозу печінки.

При гострому лікарському гепатиті з масивним некрозом в 90% спостережень наступає смерть від гострої печінкової недостатності [Zimmermann HI, Maddrey W. С, 1982]. Розвиток такого гепатиту описано при використанні галотану як наркотичної речовини, алопуринолу (мілуріта) при лікуванні подагри, системних захворювань крові, ізоксаніна при лікуванні периферичних нейропатій, комбінації туберкулостатичних препаратів.

В якості особливої ??форми гострого лікарського гепатиту описують холестатичний гепатит, який зустрічається в 11% випадків гострого лікарського гепатиту flshak K.-G., 1982; Calmus G., 1984], зазвичай після прийому деяких антидепресантів, транквілізаторів, антибіотиків, сульфаніламідів, пероральних гіпоглі -кеміческіх препаратів. При цьому виявляють скупчення жовчного пігменту в жовчних капілярах різних відділів часточок і в макрофагах, балонну дистрофію гепатоцитів, інфільтрацію портальних трактів нейтрофільними і еозинофільними лейкоцитами з домішкою невеликої кількості лімфоцитів. Після скасування лікарських препаратів зміни печінки піддаються зворотному розвитку, іноді формується незначний склероз портальної строми.

Хронічний лікарський гепатит зустрічається в 9% лікарських гепатопатія [BiourM., 1984], в залежності від ступеня активності може бути персистуючим і активним.

Хронічний персистуючий гепатит може розвиватись при застосуванні оксифенізатин, метилдофа (допегит, альдомст), ізо-ніазіда, ацетилсаліцилової кислоти, ряду антибіотиків і сульфаніламідів. Часто гепатит розвивається при комбінації препаратів (антидепресанти, туберкулостатичними), а також при застосуванні різних пероральних контрацептивів. При дослідженні біопта-тов печінки зазвичай виявляють гідропічну дистрофію і осередкове дрібнокрапельне ожиріння гепатоцитів, дрібні фокуси некрозу в центральних відділах часточок; в портальних трактах і фокусах некрозу видно інфільтрати, що складаються з макрофагів і лімфоцитів (рис. 18). Виражені гіпертрофія і гіперплазія звездачатого ретикулоендотеліоцитів. Холестаз, як правило, відсутня.

При хронічному гепатиті персистирующем, що виникає при тривалому вживанні барбітуратів, описують поява клітин, схожих на матово-склоподібні гепатоцити. В основі такої зміни Н. W. Altmann (1982) бачить проліферацію мембран гладкою цитоплазматической мережі гепатоцитів внаслідок посилення біотрансформації лікарських речовин. Нерідко такі зміни гепатоцитів поєднуються з їх ліпофусцинозом.

При тривалому лікуванні антидепресантами, особливо при комбінації препаратів, відзначають виражену жирову дистрофію гепатоцитів, осередки некрозу в центральних відділах часточок, помірну інфільтрацію портальних трактів макрофагами, лімфоцитами, поліморфно-ядерними лейкоцитами,

При хронічному гепатиті псрсістірующсм, викликаному тривалим застосуванням карбамазепіну, фенілбутазоном, алопуринолу, дифенілгідантоїну, гідролазіна, діазепаму, сульфаніламідів та антибіотиків, в портальних трактах і всередині часточок можуть з'являтися гранульоми, що складаються з макрофагів, епітеліоїдних, гігантських багатоядерних клітин, які ніколи не піддаються казеозного некрозу [Thaler Н., 1982; Patrick RS, Path FR С, 1983].

При припиненні прийому препаратів зміни в тканині печінки зазнають зворотного розвитку, може розвиватися незначний портальний і внутрідольковий склероз.

Хронічний активний гепатит (ХАГ) може бути при прогрес-сірованіе гострого лікарського гепатиту або внаслідок тривалого застосування різних ліків, особливо їх комбінацій.

Описано морфологічні зміни тканини печінки при хронічному гепатиті, розвиненому внаслідок тривалого вживання оксифенізатин, метилдофи, ацетилсаліцилової кислоти, ацетил-мінофена, ізоніазиду, нітрофурантоїну, галотона, хлорпромазину, азатіоприну, метотрексату, квінідин, сульфаніламідів. Ці зміни представлені дистрофією гепатоцитів, вираженої запальної інфільтрацією портальних трактів з порушенням прикордонної пластинки і розвитком пери портальних некрозів. Можуть розвиватися мостовидні і мультілобулярние некрози, характерні плямисті некрози всередині часточок [Ishak К.-С, 19821. Інфільтрат складається з лімфоцитів, плазматичних клітин, макрофагів, еозі-нофілов, іноді в портальних трактах утворюються фолікули з скупчень лімфоїдних клітин. Особливість дистрофічних змін гепатоцитів може залежати від виду лікарського препарату. Так, при ХАГ, яка виникла внаслідок вживання азатіоприну, метилдофи, галотона; розвиваються виражене набухання і гідро-пическая дистрофія гепатоцитів. При електронно-мікроскопічному дослідженні виявляють виражену гіперплазію гладкою цитоплазматической мережі в печінкових клітинах. Внаслідок переважно лімфоцитарного складу інфільтрату всередині часточок і в портальних трактах такий гепатит нагадує гепатит вірусноїетіології.

При хронічному активному гепатиті, розвиненому внаслідок тривалого лікування псоріазу-або лейкозу метотрексатом, за даними RSPatrick і FR Path (1983), морфологічно виявляються дифузна крупнокрапельна жирова дистрофія гепатоцитів, вакуолізація ядер. Для ХАГ, викликаного тетрацикліном, особливо при внутрішньовенному введенні його, характерна дифузна дрібнокрапельна жирова дистрофія гепатоцитів при відсутності некротичних змін в центральних відділах часточок. При тривалому лікуванні ревматоїдного артриту комбінацією протизапальних препаратів (бруфен, румалон, вольтарен, індометацин) виявляють поєднання гідропічної дистрофії і вогнищевого крупнокрапельна ожиріння, безліч дрібніших осередків некрозу в різних відділах часточок (рис. 19), і навіть портальний, перипортальній і перісінусоідальним склероз.

У результаті лікарського хронічного активного гепатиту розвивається цироз печінки.

При гострому і хронічному гепатиті лікарському всі автори відзначають відсутність будь-яких специфічних морфологічних змін, які могли б служити маркерами лікарської етіології. Всі морфологічні зміни виявляються і при запаленні печінки, викликаному найрізноманітнішими токсичними речовинами. Складність діагностики лікарського гепатиту пов'язана також з тим, що необхідно відрізняти пошкодження печінки ліками від змін, обумовлених основним захворюванням, з приводу якого проводиться лікування. Не всі хворі дають вичерпну інформацію про причину свого захворювання, приховуючи вживання алкоголю, який надає токсичну дію на печінку.

Головним у діагностиці є морфологічне дослідження тканини печінки, а також зникнення клінічних та біохімічних порушень після відміни препаратів, які могли б надати гепатотоксична дія [Ishak K.-G., 1982; Thaler H., 19821.

Особливості дії окремих лікарських препаратів. Іпразід (іпроніазід) - типовий представник цієї групи, інгібітор МАО, що застосовується як антидепресант в психіатричній практиці. Гепатітоподобное пошкодження печінки спостерігається у 0,2-1,4% лікувалися цим препаратом. Ускладнення відзначаються після припинення прийому іпроніазіда і частіше після другого курсу лікування. Розвиток хвороби нагадує картину гострого вірусного гепатиту. З'являється жовтяниця; печінка збільшується і стає чутливою при пальпації. Підвищуються рівень білірубіну та активність амінотрансфераз сироватки крові. Жовтяниця триває 2-3 тижнів, а потім зменшується. При більш важкому перебігу хвороби печінка зменшується, з'являються ознаки її недостатності, і настає смерть при явищах коми.

Ізоніазид викликає гострий гепатоцелюлярний некроз у 0,2% хворих, що лікувалися цим препаратом. У більшості випадків

лікарське ураження розвивається протягом перших трьох місяців лікування. Важкі реакції виявляються рано. Одужання в більшості випадків настає спонтанно, через 3-4 тижні після припинення лікування. Клінічні ознаки гепатиту відзначаються в 0,1% випадків. Маніфестація проявів гіперчутливості нехарактерна. Ускладнення розвиваються рідко, зазвичай у хворих у віці молодше 35 років. Тяжкість ураження печінки збільшується при одночасному застосуванні рифампіцину. Рифампіцин є сильнодіючим ферментіндуцірующйм препаратом.

Лікарські ураження, зумовлені піразинамідом, розвиваються за тим же типом, що і при застосуванні ізоніазиду. Ускладнення виникають рідко, якщо денна доза менше 30 мг / кг.

Парааміносаліцилова кислота викликає реакцію гіперчутливості, яка виявляється гиперсенсибилизацией у 5% хворих, які лікувалися цим препаратом. Клінічна симптоматика розвивається частіше через 3-5 тижні від початку лікування, схожа з проявами інфекційного мононуклеозу, зміни функціональних тестів печінки спостерігаються в 40% випадків. Продовження терапії в цих випадках дуже скоро приводить до печінкової недостатності.

Галотан викликає пасивний печінковий некроз з частотою 1:20 000-1:35 000, а незначні пошкодження - у 20% хворих. Клінічні прояви найчастіше починаються з підвищення температури тіла, будучи в ряді випадків причиною важкопояснимою післяопераційної температури. Желтуха виявляється через 1-3 тижнів після наркозу; в подальшому на тлі масивного некрозу печінки розвивається фульмінантна печінкова недостатність, яка веде до смерті в 80% випадків. У 20% хворих з важким галотановим гепатитом виявляють також еозинофілію; у деяких хворих утворюються антитіла до печінковим мікросомах, які не виявляються при гострому вірусному гепатиті.

Запальна реакція на ліки розвивається у вигляді гра-нулематозного гепатиту. Ці морфологічні зміни обумовлені прийомом фенілбутазону, сульфаніламідів, фенітоїну, хлор-пропаміда, метотрексату, алопуринолу. Гранульоми по клітинному складу схожі з тими, що розвиваються при туберкульозі та саркоїдозі, складаються з епітеліоїдних клітин, лімфоцитів, іноді багатоядерних гігантських клітин.

Ліки, що викликають простої або каналікулярний холестаз (стероїдний тип холестазу) - андрогенні гормони та анаболічні стероїди, які становлять тестостеронових похідні з алкіловой групою С-17: метилтестостерон, метандро-стенолон (неробол, дианабол). Тестостерону пропіонат, нероболил (durabolin) без такої структурної частини не викликають жовтяниці. Ці препарати гальмують активність Na і К-АТФази в мембранах гепатоцитів, що сприяють секреції і активного транспорту жовчних кислот гепатоцитами. При простому холестазі жовтяниця зазвичай розвивається після тривалого прийому препарату у великих дозах і не супроводжується алергічними проявами. Слід зазначити, що порушення функціональних показників (підвищення активності амінотрансфераз і уповільнення виділення бромсульфалеина) спостерігаються набагато частіше, ніж жовтяниця. Жовтяниця зазвичай помірна, швидко проходить, якщо припиняється прийом даних ліків.

Холестатична жовтяниця при прийомі метнлтестостерона, а також анаболічних стероїдів розвивається приблизно у 5% осіб, які брали ці препарати.

Клінічно захворювання супроводжується слабкістю, нудотою та іншими розладами функцій шлунково-кишкового тракту. Жовтяниця виникає на 11-15-й день, але то й пізніше - через 2-5 міс після лікування метилтестостерону, іноді вона супроводжується шкірним свербінням. Спостерігається збільшення печінки. Тривалість жовтяниці 2-4 тижнів після відміни препарату, протягом зазвичай сприятливе, після одужання іноді спостерігається протягом 3 міс. У літературі зустрічаються окремі описи біліарного цирозу після прийому метилтестостерону протягом 5 років.

Гестагени - оральні контрацептивні препарати, що містять естрогени і прогестини, можуть сприяти холестазу.

Частота розвитку жовтяниці при прийомі оральних контрацептивів невелика. Протипоказанням до оральної контрацепції повинні бути захворювання печінки.

Рентгеноконтрастні речовини та інші препарати йоду також можуть порушувати билиарную екскрецію, можливо, при цьому утруднене звільнення білірубіну з мікросом.

Холангіолітіческій (гепатоканалікулярний) гепатит особливо часто розвивається після прийому похідних фенотіазину, зокрема аминазина, що викликає ураження печінки у 1-4% хворих, які отримували препарат. Реакція на ліки не залежить від його дози, вона можлива після прийому тільки однієї таблетки (20 мг), а також після повторних прийомів. У 80% випадків ураження печінки виявляється в перші 4 тижні лікування. Повторні реакції відзначаються в 40% випадків. Зазвичай вони виникають на 8-10-й день, іноді на 2-4-му тижні лікування.

Підвищена чутливість до аміназину може проявлятися шкірною сверблячкою, лихоманкою, абдомінальній колькою, еозинофілією (в крові і тканинах). Препарат діє як гаптен.

Продромальний період триває 4-5 днів, часто супроводжується алергічними симптомами. Правда, анорексія зустрічається рідко. Сверблячка часто передує жовтяниці і сигналізує про небезпеку. Інтенсивність жовтяниці різна. Печінка в розмірах збільшується не завжди. Жовтяниця тримається 1-4 тижнів. При лікарському холестатичному гепатиті середня тривалість жовтяниці зазвичай менше, ніж при гострому вірусному гепатиті.

У сироватці крові виявляється підвищення вмісту зв'язаного білірубіну, активності лужної фосфатази і ліпідів. Активність амінотрансфераз і альдолази підвищується менше, ніж при гострому вірусному гепатиті. У ранньому періоді спостерігається еозі-нофілія, яка зникає при появі жовтяниці. Як правило, настає повне одужання, лише зрідка формується хро-

нічсскій гепатит, смертельні наслідки вкрай рідкісні і обумовлені печінково-клітинною недостатністю.

Хлорпропамід і бутамид також можуть викликати холестатичну жовтяницю. При її розвитку у літніх хворих на цукровий діабет лікарі часто припускають пухлину підшлункової залози.

Схожа картина підвищеної чутливості може виникати при лікуванні пропазин, левомепромазин, а також мерказолілом, тіоурацілом, фенілбутазоном, ПАСК, рифампіцином, клофібрей-том, алопуринолом, азатіоприном, апрессін, циметидином, амітриптиліном, пеніциліном, сульфаніламідами та іншими препаратами.

Є окремі повідомлення про непереносимість барбітуратів. При цьому спостерігається помірна жовтяниця, появі якої іноді передує кореподобная висип з бульозні висипаннями.

В інших випадках описано виникнення сверблячих дифузних макульозно-папулезних висипань, а також лихоманки, вираженої жовтяниці, гепатомегалії. Поєднання жовтяниці з типовими ураженнями шкіри і лихоманкою після прийому невеликих доз ліків дозволяє думати про підвищену чутливість до даного препарату. Слід бути обачним при призначенні барбітуратів як седативних засобів, особливо особам з захворюваннями печінки.

Вторинні (лікарські) фосфоліпідози можуть викликати ано-рсксігенние, гіпохолестеринемічну, психофармакологічні кошти, хлорохін.

Накопичення фосфоліпідів у лізосомах клітин печінки, селезінки, легенів, міокарда супроводжується субфебрилітетом, гепатома-галіей, схудненням, задишкою, гіпертонією. Фосфолипидная жирова печінка характеризується високою активністю ферментів цитолізу, може трансформуватися в цироз печінки.

Хронічний активний гепатит обумовлений тривалим лікуванням оксифенізатин, метилдофа, нітрофурантоїном і з-ніазідом.

Хронічний активний гепатит, викликаний метилдофа і нітрофурантоїном, супроводжується гіперглобулінемія, появою специфічних печінкових аутоантитіл, що ускладнює його розмежування з власне аутоімунним процесом.

Ураження печінки може стабілізуватися або регресувати при припиненні прийому препаратів. У цих випадках протягом перших 4 тижнів покращується функціональний стан печінки, а еволюція гістологічних змін у печінці відбувається значно повільніше. Продовження прийому ліків призводить до про-грессированию хронічного активного гепатиту в цироз печінки або печінкової недостатності. Це підкреслює необхідність ретельного аналізу етіологічних факторів у пацієнтів з хронічним активним гепатитом.

Мстотрексат у 50% пацієнтів, що приймали ліки для лікування псоріазу, викликав фіброз печінки, в деяких випадках - прогресуючий.

Частоту цього ускладнення можна звести до мінімуму, якщо застосовувати препарат 1 раз на тиждень, а не щодня. Доцільна оцінка стану печінки до початку лікування не тільки за функціональними тестами, але і за даними пункційної біопсії.

Фіброз печінки, який розвивається під впливом медикаментів, захоплює в першу чергу портальні зони або центральну зону, іноді обидві зони. Порушення архітектоніки печінки навіть при відсутності цирозу веде до розвитку портальної гіпертензії. Поряд з метотрсксатом до розвитку портальної гіпертензії на тлі гепатопортального склерозу може привести використання з'єднань миш'яку, надмірних доз вітаміну А.

Розвиток цирозу печінки може викликати тривале застосування всіх медикаментів, що викликають гострий або хронічний гепатит. Найбільш часто виходом в цироз закінчуються лікарські ушкодження печінки, викликані метотрсксатом, ізоніазидом, ок-сіфенізатіном, метилдофа.

Описано розвиток будь-якої з форм цирозу печінки, аж до змін, що нагадують біліарний цироз.

Веноокклюзіонная хвороба (синдром Бадда-Кіарі), що виникає при використанні урстана, оральних протизаплідних засобів, тіогуаніна, цитозин-арабінозід, часто спостерігається в країнах Африки як наслідок впливу алкалоїдів піразолідіна рослин, які використовуються для приготування чаю. Захворювання характеризується ендофлебітом дрібних вен і венул печінки та їх обструкцією. Оральні протизаплідні засоби можуть викликати симптоматику синдрому Бадда-Кіарі внаслідок тромбозу печінкових вен. Клінічно відзначаються важка застійна гепатомс-Галія, надпечінкова портальна гіпертензія, жовтяниця.

Пеліоз печінки характеризується появою в печінці наповнених кров'ю кіст діаметром від 1 мм до 4 см, які сполучаються з синусоїдами печінки. Стінки кіст становлять гепатоцити, ендо-теліальние клітини і фібробласти. Припускають, що кісти є аневрізмоподобнимі розширеннями синусоїдів. Пеліоз спостерігається при тривалому застосуванні анаболічних стероїдів і оральних протизаплідних засобів, особливо містять велику кількість естрогену. Часто відзначається сполучення пеліоза з пухлинами, викликаними тими ж стероїдними гормонами.

Серед пухлинних захворювань печінки, пов'язаних із застосуванням лікарських засобів, виявляють фокальную нодулярну гіперплазію і аденоми печінки.

Число випадків виявлення пухлинних захворювань печінки, беручи до уваги багато мільйонів жінок, що використовують оральні протизаплідні засоби, невелика.

Розвиток гепатоцелюлярного раку описано у хворих, які протягом тривалого часу використовували анаболічні та андрогенні стероїди. Розвиток пухлини печінки пов'язують з тривалим лікуванням 17-алкілірованими препаратами у великих дозах. Особливістю цих пухлин є те, що всупереч суто морфологічному схожості з гепатоцелюлярний рак

протягом їх схоже з течією доброякісних пухлин (аденоми). Після припинення застосування оральних протизаплідних засобів, анаболічних та андрогенних стероїдів спостерігалися випадки регресії пухлини.

Діагностика лікарського ураження печінки грунтується на анамнестичних даних (прийом гепатотоксичних препаратів або явища лікарської непереносимості в минулому). Диференціальна діагностика необхідна перш за все з гострим вірусним гепатитом; в його користь говорить виявлення маркерів вірусів гепатиту в сироватці крові та тканини печінки. При розмежуванні лікарського холестазу з підпечінкової механічною жовтяницею основну роль відіграють УЗД печінки та підшлункової залози, лапароскопія і ретроградна холангіопанкреато-графія.

Лікування починають з відміни препарату, що викликав лікарський пошкодження печінки. Показані засоби, що поліпшують обмін в печінкових клітинах; при тяжкому перебігу з вираженою пече-нічного-клітинною недостатністю призначають глюкокортикоїдних препаратів.

Профілактика полягає в раціональній лікарської терапії з урахуванням алергологічного і лікарського анамнезу, виключення поліпрагмазії і змін симптоматичної терапії.

Перед призначенням сильнодіючих факультативно гепатотоксичних засобів необхідно перевірити функціональний стан печінки. Лікування протитуберкульозними препаратами проводиться під контролем активності амінотрансфераз (АлAT і АСТ). Підвищення їхньої активності в 2-2] / 2 рази при відсутності симптомів ураження печінки не є протипоказанням для продовження терапії.

Ферментіндуцірующіе препарати (фенобарбітал та ін) викликають підвищення активності ГГПТ і ЛФ, що не є показником пошкодження печінки.