Головна/Лікування хвороб/Гастроентерологія (Частина 2)


У Міжнародній класифікації хвороб печінки (1974, 1978) дається визначення хронічного гепатиту як поліетіологічне запального захворювання печінки, що триває без поліпшення не менше 6 міс. З морфологічних позицій хронічний гепатит розглядається як дифузне запально-дистрофічні ураження печінки, що характеризується некрозами, ГІСТ-лімфоплазмоцітарной інфільтрацією, переважно портальних полів, гіперплазією зірчастих ретикулоендотеліоцитів, помірним фіброзом в поєднанні з дистрофією печінкових клітин. Слід підкреслити, що при хронічному гепатиті можливе виражене в більшій чи меншій мірі пошкодження паренхіми і строми печінки.

Європейською асоціацією з вивчення печінки [De GrooteJ. ct al., 1968] виділили дві основні морфологічні групи, різниця між якими у ряді випадків виражена нечітко (хронічний персистуючий і хронічний агресивний гепатит).

Хронічний персистуючий гепатит характеризується розширенням портальних трактів і запальної клітинної інфільтрацією. Часточкової архітектура збережена, фіброз відсутній або виражений слабо.

Хронічний агресивний гепатит. Запальний інфільтрат захоплює портальні тракти і поширюється в паренхіму, порушуючи цілісність прикордонної платівки; видно ступінчасті некрози, які утворюються внутрідольковие септи. Запальна реакція від помірної до різко вираженою. Як правило, в інфільтраті багато лімфоцитів і плазматичних клітин. Фіброзні поразки більш великі, ніж при хронічному пер-сістірующем гепатиті.

Архітектоніка часточок порушена, але чітко вираженою вузловий регенерації паренхіми немає. Базуючись на клініко-біохімічн-ських даних і особливо морфологічних методах досліджень, хронічний агресивний гепатит поділяють на підгрупи: 1) з помірною активністю і 2) з вираженою активністю запального процесу; надалі, крім того, була виділена несприятливо протікає некротизуючий форма.

Наведене поділ хронічного гепатиту не дає уявлення про етіологію, клінічних проявах різних форм, особливості їх перебігу.

У новій Міжнародної класифікації хронічних захворювань печінки 1974 (Акапулько, Мексика) і 1978 р. (ВООЗ) при поділі хронічного гепатиту збережений той самий основний принцип. Однак перевагу віддано терміну хронічний активний гепатит (ХАГ) як більш прийнятного з точки зору деонтології.

Крім двох морфологічних типів хронічного гепатиту (активного і персистуючого), включених в Міжнародну класифікацію, виділяють також х рон ич її до ий лобулярний ге патит. Лобулярний гепатит характеризується дрібними некрозами в другій чи третій зонах ацинусів і внутридольковой лімфо-ідно-клітинною інфільтрацією, яка виражена значно більше, ніж інфільтрація портальних трактів. Важливо підкреслити саме переважання внутрідолькових поразок над портальними і перипортальні. Термін лобулярний гепатит підкреслює переважну локалізацію запалення, але не дає інформації про активність процесу.

Нові дослідження значно розширили уявлення про хронічні гепатитах. Додаткові морфологічні ознаки, які повинні враховуватися при визначенні особливостей захворювання, наведено в табл. 16.

Виходячи з сучасного уявлення про хронічному гепатиті як самостійному захворюванні, що має своєрідну клінічну та морфологічну характеристики, а в ряді випадків відомі етіологічні фактори, особливості патогенезу, ми розробили робочу класифікацію хронічного гепатиту з урахуванням різних принципів.

Глава 8. ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ

Етіологічна Вірусний (В, С, D) Лікарський Токсичний Алкогольний Метаболічний:

при хворобі Вільсона-Коновалова, гемохроматозі,

при недостатності а,-антитрипсину. Ідіопатичний (аутоімунний та ін) Неспецифічний реактивний гепатит

Вторинний біліарний гепатит при позапечінкових холестазі. Морфологічна Агресивний Персистуючий лобулярний Клінічна за активністю процесу:

активний (незначна, помірна, виражена, різко виражений ступінь

активності); неактивний

У представленій класифікації неспецифічний реактивний гепатит і вторинний біліарний гепатит не є самостійними нозологічними формами, та їх включення в класифікацію продиктовано частотою зустрічальності в клінічній практиці.

Патогенез. У патогенезі вірусних уражень печінки важливі два фактори: вірусна реплікація та імунну відповідь хворого.

Безпосереднє цитопатическое дію персистуючого в тканинах вірусу гепатиту В в даний час піддається сумніву. В результаті активної реплікації вірусу гепатиту В (HBV) з'являються вірусні антигени або вірусіндукований неоантигени на клітинній поверхні інфікованого гепатоцита, які можуть постати як антигени - мішені для ефекторних клітин. Різниця імунної відповіді на антигени HBV в тканині печінки визначає результат інфекції і широкий спектр вірусних уражень печінки: від безсимптомного носійства, гострого вірусного гепатиту, ХАГ, цирозу печінки до гепатоцелюлярного раку.

При нормальній імунної реакції відбувається проліферація імунокомпетентних Т-лімфоцитів, які і дізнаються HBsAg, упровадилися в мембрану ураженого гепатоцита. При взаємодії з антигеном лімфоцити продукують розчинний фактор, що викликає деструкцію гепатоцита і що міститься в ньому вірусу.

Надмірна імунна реакція призводить до розвитку важкої форми гострого гепатиту, при відсутності реакції людина стає носієм вірусу. При недосконалою імунної реакції Т-лім-фоціти здатні руйнувати інфіковані гепатоцити, але не можуть запобігати інфікування вірусом здорових клітин. Залежно від вираженості некрозу гепатоцитів розвивається хронічний персистуючий або активний гепатит.

Отже, імунна відповідь на вірус гепатиту В є важливим чинником патогенезу вірусних уражень печінки.

Залишається не до кінця вирішеним питання щодо основного вірусного антигену, експресувати на мембрані гепатоцита і службовця мішенню цитотоксичних ефекторних для Т-лімфо-цитов. Кандидатом на цю роль може бути будь-який з відомих антигенів гепатиту В. Тривалий час в якості головної мішені для сенсибілізованих Т-лімфіцітов, що обумовлюють імунний цитоліз вируссодержащим гепатоцитів, розглядався HBsAg. Про це свідчила виявлена ??багатьма авторами сенсибілізація до HBsAg при хронічних дифузних захворюваннях печінки вірусної етіології. Важливо також блокування цитотоксичного ефекту лімфоцитів антитілами до HBsAg.

Відзначено зв'язок між активною реплікацією вірусу і мембранним розподілом HBsAg. При агресивних формах ураження печінки виявлена ??експресія HBsAg, у той час як HBcAg і HBcAg мають цитоплазматичне або ядерне розподіл. Однак ряд дослідників не підтвердили сенсибілізуючої ефекту HBsAg на Т-лімфоцити хворих з хронічними захворюваннями печінки вірусної етіології. В даний час основною мішенню імунної агресії при хронічному вірусному гепатиті визнаний HBcAg, до якого спрямована цитотоксичність Т-лімфоцитів, а також антитілозалежна К-клітинна цитотоксичність. Імунний цитоліз гепатоцитів при хронічних захворюваннях печінки вірусної етіології пов'язаний не тільки з наявністю в них вірусних антигенів, але і з модифікацією їх під впливом печінкових аутоантигенов.

Провідна роль у патогенезі вірусних уражень печінки відводиться реакцій клітинної імунітету. За імунологічне пошкодження відповідальні лімфоцити, що викликають насамперед імунний цитоліз гепатоцитів, яка у вигляді реакції уповільненого типу (РГЧЗТ).

Гістологічні зміни печінки при ХАГ і первинному бі-ліарном цирозі подібні з спостерігаються при відторгненні печінкового трансплантата: при відторгненні печінкового трансплантата імунну відповідь адресований в першу чергу антигенів поверхні гепатоцита.

Поглиблене вивчення функціональних характеристик Т-лім-фоцітов дозволило виявити ряд субпопуляцій, в той чи інший момент беруть участь в реалізації імунної відповіді: 1) ефекти-торні клітини-кілери, безпосередньо руйнують змінену клітину; 2) Т-супресори, пов'язані з гальмуючим регуляторним клітинам , яким відводиться головна роль у регуляції імунної відповіді. Серед специфічних рецепторів Т-супресорів слід зазначити рецептор до Fc-фрагменту IgG та антиген, реагує з моноклональними антитілами типу ОКТ8, 3) Т-хелпери - регу-ляторние допоміжні клітини, які включають В-лімфоцити в процес вироблення антитіл. Серед специфічних маркерів слід зазначити рецептор до Fc-фрагменту IgM, а також антиген, який виявляється моноклональними антитілами серії ОКТ4.

При розвитку иммунопатологического процесу імунні лімфоцити можуть пошкоджувати тканини, антигенами яких вони сенсибілізовані. У хворих хронічним активним гепатитом відзначається специфічна гіперчутливість уповільненого типу (ГЧЗТ) до HBeAg. Саме проти цього антигену, на думку більшості дослідників, спрямована лімфотоксіческая активність Т-кілерів, що проявляється в співдружності з макрофагами специфічним імунним цитолизом гепатоцитів. Т-клітинна цітоток-січность виявляється значно частіше у HBsAg-позитивних хворих, сироватка яких містила також HBeAg, що вказує на зв'язок між реплікацією вірусу і пошкодженням гепатоцитів, опосередкованим Т-клітинами.

В. В. Сєров та співавт. (1981) вивчили взаємини ефекти-раторних клітин з гепатоцитами, простежили шлях міграції лімфоцита в печінковій часточці і динаміку клітинного імунного цитолізу гепатоцитів. Спочатку лімфоцити знаходяться в просвіті сі-нусоідов і відокремлені від гепатоцита зірчастими ретікулоендоте-ліоцітамі. На кінцевому етапі лімфоцит впроваджується в цитоплазму гепатоцита. Про киллерной ефекті лімфоцита свідчить просвітлення його цитоплазми, що є проявом емперіополеза. Іноді в контакт з гепатоцитами вступають не тільки лімфоцити, але і плазматичні клітини. Встановлено кореляцію між складом запального інфільтрату, його взаєминами з печінковими клітинами, ступенем тяжкості ХАГ.

При ХАГ з високим ступенем активності основним елементом клітинного інфільтрату стає лімфоцит, який здійснює імунний цитоліз гепатоцитів. За допомогою медіаторних систем (лімфокінзавісімих механізмів) відбувається взаємодія макрофагів і лімфоцитів. Чим нижче супрессорная активність Т-лім-фоцітов щодо гальмування міграції макрофагів, тим сильніше виражений їх кілерних ефект. Мабуть, найбільше зниження супресорної активності спостерігається у хворих ХАГ з мо-стовіднимі некрозами. Макрофагальна клітинна реакція, виражена в цих випадках, спрямована на посилену резорбцію не-кротізірованних гепатоцитів. При менш вираженому некрозі в інфільтраті переважають лімфоцити. Визначення субпопуляцій

іммунокомпетснтних клітин з використанням моноклональних антитіл значно полегшує ідентифікацію клітин в тканини печінки: ОКТЗ-моноклональні антитіла проти антігенраспознающімі лімфоцитів, ОКТ4-антитіла до антигенів клітин індукторів / хел-саперів, ОКТ8-антитіла до поверхневих антигенів супресорних та цитотоксичних Т-клітин. Навколо HBsAg-позитивних гепатоцитів переважають лімфоцити з фенотипом ОКТ8. Склалася думка, що клітини з фенотипом ОКТ8 викликають розвиток фокальних некрозів вірусінфіцірованних гепатоцитів і відіграють роль у першій фазі вірусної інфекції, а В-лімфоцити і клітини з фенотипом 0КТ4 мають значення у другій фазі, обумовлюючи розвиток східчастих некрозів на аутоімунної основі. При хронічному гепатиті персистирующем в тканини печінки переважають Тх.

У той час як участь Т-лімфоцитів у патогенезі вірусних уражень печінки загальновизнано, роль інших імунокомпетентних клітин продовжує обговорюватися. К-клітини і NK-клітини не відносяться ні до Т-, ні до В-клітин. Ряд дослідників повідомляють про збільшення активності К-клітин при хронічних активних захворюваннях печінки вірусної етіології, збільшення їх кількості в тканини печінки, інші відзначають зниження К-клітин в сироватці крові і приходять до висновку про зниження антитілозалежна клітинного імунітету, треті вважають, що функція К- клітин при HB ^ Ag-no-зітівном хронічному гепатиті активної не змінена. НК-клітини (натуральні кілери) представляють групу ефекторних лімфоцитів периферичної крові, які без попередньої антигенної сенсибілізації цитотоксично дію на різні клітини-мішені.

Більшість авторів відзначають зниження їх активності при вірусних захворюваннях печінки, проте є думка, що вони не відіграють істотної ролі у патогенезі вірусних уражень печінки.

Концепція а у то й мм у зв но го пошкодження печінки грунтується на ряді клінічних, серологічних, іммуноморфоло-гічних даних, а також на результатах експериментів. Першими аутоантителами, виявленими при захворюваннях печінки, були антиядерні антитіла. Вони виявляються в 50-70% випадків активного хронічного (аутоімунного) гепатиту і в 40-45% випадків первинного біліарного цирозу. Антиядерні антитіла - один з основних показників, що дозволяють відрізнити хронічний аутоімунний гепатит від тривалого вірусного.

Антитіла до гладкої мускулатури, описані в 1965 р. GD Johnson і співавт., Найбільш характерні для аутоімунного гепатиту. Вони виявляються в 60-80% випадків аутоімунного (люпоїдний) гепатиту, в 50% випадків первинного біліарного цирозу і не виявляються при системному червоному вовчаку (СЧВ) і позапечінкових ураженнях жовчних шляхів.

Крім того, антитіла до гладкої мускулатури виявляються при гострому вірусному гепатиті і зникають при одужанні. Є повідомлення про виявлення антитіл до гладкої мускулатури при інфекційному мононуклеозі і злоякісних новоутвореннях.

В останні роки з'ясовано патогенез виникнення антитіл до гладкої мускулатури: антитіла до актину, що з'являються у відповідь на пошкодження гепатоцитів, вони відносяться до IgG або IgM при наявності холестазу.

Антимітохондріальні антитіла в 90% випадків виявляють у хворих первинним біліарним цирозом і в невеликого числа осіб з ХАГ. Антимітохондріальні антитіла виробляються до антигену внутрішньої мембрани мітохондрій. Антиген за структурою являє собою ліпопротеїн, що бере участь у транспортних функціях мембрани. Це припущення спростовує дані, які вказують на те, що антимітохондріальні антитіла реагують переважно з зовнішньою оболонкою мітохондрій. Таким чином, природа цих антитіл поки до кінця не ясна.

Визначення антимітохондріальні антитіл має велике клінічне значення для диференціювання первинного та вторинного біліарного цирозу.

Поява названих антитіл відноситься до неорганоспеціфіче-ським аутоімунним реакцій, в клінічній практиці їх дослідження має велике діагностичне значення. Органоспеціфі-етичні аутоантитіла не приймають участі в розвитку патологічного процесу, а є лише свідками імунопатологічних реакцій.

Виключно важливе значення у розвитку патологічного процесу мають антитіла до печінково-специфічного ліпопроте-іду (анти-LSP) та антигенів мембрани печінки (анти-LMAg). Вперше печінково-специфічний ліпопротеїд (LSP) був виділений К. М. Meyer zum Buschenfelde і PA Miescher в 1971 р. Сенсибілізація лімфоцитів до цього антигену приводила в експерименті до розвитку ХАГ, що і послужило доказом органоспеці-фічності печінково-специфічного ліпопротеїду і його ролі в розвитку хронічних захворювань печінки. При подальшому вивченні було показано, що LSP представляє гетерогенний матеріал з мембран гепатоцита, що містить 7-8 антигенних детермінант, деякі з них печінково-специфічні, у той час як інші неспецифічні. При вивченні тонких взаємин між лімфоцитами і гепатоцитами в місцях молевідного некрозу у хворих на хронічний аутоімунним гепатитом була встановлена ??переважно не Т-клітинна цитотоксичність. Саме антитіла до LSP викликають аутоімунних реакцій з розвитком антітелозаві-сімого клітинного цитолізу гепатоцитів. Антитіла до LSP провокують рецидив захворювання при скасуванні глюкокортикостероїдів у хворих на аутоімунний гепатит.

Велика кількість робіт присвячена визначенню частоти сенсибілізації до LSP при всіх формах захворювань печінки. Сенсибілізація до LSP є характерною ознакою аутоімунного активного гепатиту і лише в 5% випадків виявляється серед хворих HBs-позитивним хронічним активним гепатитом. Однак у більшості випадків при хронічних захворюваннях печінки вірусної етіології відзначена висока частота сенсибілізації до LSP (48 -

97%). Сенсибілізація до LSP і гепатоспеціфіческіе аутоантитіла виявлені також при хронічному гепатиті алкогольному, лікарських гепатитах та первинному біліарному цирозі.

Пусковим механізмом розвитку великого числа аутоімунних захворювань є зниження функції Т-супресорів. Дефіцит супресорної активності розглядається як причина, що сприяє участі аутоімунних реакцій в патогенезі. При вивченні антігенспеціфіческой активності супресорних клітин по відношенню до LSP був виявлений LSP-специфічний дефект Т-супресорів у хворих на аутоімунний гепатит. Цей дефект добре контролюється глюкокортикостероїдами. Важливо підкреслити, що специфічний дефект Т-супресорів невиявляється при хронічному активному вірусному гепатиті.

Система імунорегуляції не є ізольованою системою в організмі, в числі механізмів, що регулюють її функцію, важливу роль відіграють генетичні чинники.

На безсумнівну генетичну схильність до ауто-мунітету вказують експериментальний дані. Шляхом схрещування були отримані інбредні лінії мишей, у яких часто розвиваються різноманітні аутоімунні феномени. У цьому відношенні найбільш показові дослідження на новозеландських мишах (NZB / NZW) Fi зі спонтанним розвитком захворювання, що нагадує ВКВ. Існує зв'язок між генетичним контролем імунної відповіді і системою гістосумісності (HLA). Виявилося, що при ХАГ частота антигенів HLA1 і HLA8 становить 60 і 68% і значно перевершує таку при інших неімунних захворюваннях печінки. Різниця була особливо очевидна при порівнянні контрольної групи з групою жінок, що страждають аутоімунним гепатитом. На думку IR Mackay і PJ Morris (1973), збільшення частоти HLA 1,8 призводить до зміни співвідношення між про-ліфератівним і толерантним відповіддю при стимуляції антегенре-активних клітин. При домінуванні проліферативного процесу відзначається сильнішу імунну відповідь на специфічні антигени. Крім того, збільшення числа антігенреактівних клітин призводить до формування заборонених клонів по відношенню до своїх антигенів.

У більш пізніх дослідженнях були отримані докази того, що дефект Т-супресорів стосовно печінковому специфічному ліпопротеїни у хворих на аутоімунний гепатит також генетично обумовлений, так як цитотоксичність лімфоцитів проти клітин, вкритих LSP, вище у хворих з антигенами гістосумісності HLA B8 і HLA DR3. Важливо зазначити, що є Зв'язок між HLA B8, HLA DR3 та іншими аутоімунними захворюваннями: ВКВ, міастенію, виразковим колітом.

При HBsAg-позитивний хронічному гепатиті не виявлено асоціація між антигенами гістосумісності і HBs-антигену-мией, а також генетичні чинники, які можуть викликати дефект кліренсу вірусу гепатиту В.

При вірусних ураженнях сенсибілізовані до вірусних

антигенів, але функціонально неповноцінні Т-клітини сприймають змінені вірусом гепатоцити з відповідними специфічними антигенними LSP-детермінантами як чужорідні. При цьому поряд з імунним Т-клітинним цитолизом, що грає основну роль у патогенезі хронічного вірусного гепатиту, подальше прогресування процесу визначається аутоімунізації. Різні етіологічні фактори, у тому числі алкоголь, ліки, можуть викликати аутоімунні реакції, спрямовані проти компонентів мембран гепатоцитів.

У хворих на хронічний аутоімунним гепатитом початкове ураження печінки, поки невідомою етіології, включає аутоімунний механізм як основний внаслідок генетично зумовленого дефекту Т-супресорів на власні LSP-мембранні антигени клітин печінки. У результаті Т-клітинної стимуляції відбувається активація В-клітин, що викликає продукцію антитіл до мембранних антигену. Ці антитіла, зв'язуючись з поверхнею гепатоцитів, створюють умови для розвитку антитілозалежна клітинного цитолізу, опосредуемого К-лімфоцитами.

Таким чином, в даний час накопичений великий фактичний матеріал у вивченні клітинного та гуморального ланок імунітету при хронічних захворюваннях печінки, етіологічно пов'язаних з HBV. Разом з тим ці дослідження мають односторонню спрямованість - вивчають особливості імунної відповіді макроорганізму як первинного та основного чинника у механізмі цитолізу гепатоцитів без урахування біологічного циклу розвитку HBV. Численні спроби пояснити механізм гетерогенності клінічних варіантів хронічного носійства вірусу гепатиту В особливостями генетично детермінованого відповіді організму на антигени HBV та печінкові аутоантитіла тільки наблизили до розуміння проблеми, але не дозволили проблему патогенезу хронічних захворювань печінки вірусної етіології, про що свідчить суперечливість публікацій, присвячених даній проблемі.

Виділено дві якісно різні біологічні фази HBV розвитку: рання реплікативних, при якій вірусна ДНК-полімераза реплицирует ДНК HBV, проте вірусні субкомпоненти кодуються у великій кількості, і інтегративна, при якій фрагмент HBV, що несе ген HBsAg, інтегрує в ДНК гепатоцита з наступним утворенням переважно HBsAg. Внаслідок цього логічно припустити, що саме біологічний цикл розвитку HBV визначає характері і силу імунної відповіді макроорганізму і не тільки відповідальність за формування клінічних варіантів хронічної HBV-інфекції, але й визначає тактику лікування хронічних захворювань печінки вірусної етіології.

Активація сполучної тканини в печінці. При хронічному гепатиті патологічний процес розвивається головним чином в сполучній тканині. Виходячи з цього, Н. Popper і співавт. (1965), Н. Popper, F. Schaffner (1982) висунули як основну причину хронічного гепатиту активацію сполучної

(Мезенхимальной) тканини в печінці. Відповідно до цієї теорії, хронічний процес розвивається внаслідок порушення взаємодії між сполучнотканинними і епітеліальними елементами в печінці. Причини активації сполучної тканини повністю не з'ясовані, але доведено, що вона зумовлена ??загибеллю паренхіми. Радіонуклідне вимірювання швидкості синтезу ДНК показало, що обмінні процеси в клітинах новоствореної сполучної тканини в 10 разів перевищують швидкість обміну гепатоцитів. Активована Мезенхіма надає вторинне шкідливу дію на інтактні гепатоцити, що приводить до ступінчастим некрозів. Описані зміни лежать в основі самопрогрессірованія хронічного гепатиту. Таким обра, прихильники цієї теорії вважають причиною такого прогресування НЕ аутоімунний процес, а неспецифічну реакцію сполучної тканини. Нам видається, що експериментальні та клінічні дані про роль алергії уповільненого типу зближують імунні і сполучнотканинні фактори патогенезу хронічного гепатиту.