Серцево-судинні засоби

Головна/Лікування хвороб/Патофізіологія захворювань серцево-судинної системи

Всі існуючі препарати для лікування серцево-судинних захворювань можна об'єднати за фармакологічними властивостями до кількох груп. Крім того, багато препаратів використовуються для лікування різних захворювань серця.

Інотропні препарати

Інотропні засоби застосовуються для збільшення сили скорочення шлуночків при порушеннях систолічної функції міокарда. До фармакологічних препаратів цієї групи відносяться серцеві глікозиди, симпатоміметичні аміни та інгібітори фосфодіестерази. Розрізняючись за механізмами своєї дії, ці лікарські засоби посилюють серцеві скорочення за рахунок збільшення концентрації кальцію в клітинах, що супроводжується посиленням взаємодії між актином і міозином. Гемодинамічний ефект інотропних препаратів полягає в зміщенні кривої зниженою шлуночкової функції (кривої Франка-Старлінга) вгору (мал. 17.1.) Таким чином, щоб ударний об'єм серця і серцевий викид зростали без збільшення тиску наповнення шлуночків.

Дигіталіс і інші серцеві глікозиди

Серцеві глікозиди часто називають дигіталісом, оскільки типові представники цього класу препаратів є екстрактами наперстянки Digitalis purpurea. У даному контексті назва дигіталіс використується для позначення всієї групи серцевих глікозидів, включаючи дигоксин, дигітоксин і уабаин. Ці сполуки складаються з агліконового кільця (стероїдне ядро і лактонове кільце), що забезпечує їх фармакологічну активність, і різної кількості молекул цукру, які впливають на фармакокінетичні властивості препарату.

Механізм дії

Препарати дигіталісу володіють двома позитивними властивостями: 1) вони покращують порушену скоротність міокарда (механічний ефект) і 2) подовжують рефрактерний період АВ вузла у хворих з надшлунковими аритміями (електричний ефект).

Механічний ефект

Механізм дії, згідно з яким дигіталіс покращує скоротливість міокарда, полягає, мабуть, в придушенні активності Na + / K +-ATOa3bi (іонообмінного насоса) сарколеми, в нормі забезпечує підтримку трансмембранного градієнта Na + і К +. Зв'язуючись з Ка + / К +-АТФази і пригнічуючи її активність, дигіталіс сприяє зростанню рівня Na + всередині клітини. Як показано на мал. 17.2., Підвищення вмісту внутрішньоклітинного натрію супроводжується зниженням виходу з Са + + клітини за рахунок Na + / Ca + +-обміну. Як наслідок, в саркоплазматичний ретикулум закачується більше Са + +. В результаті, коли наступний потенціал дії збуджує клітку, в міофіла-менти вивільняється більше Са + +, ніж звичайно, за рахунок чого сила скорочень збільшується. Величина позитивного інотропного ефекту препаратів корелює зі ступенем інгібування № + / К +-АТФази.

Електричний ефект

Дигіталіс здатний безпосередньо впливати на електричні властивості міокарда. Крім цього, він модифікує ефекти вегетативної нервової системи, збільшуючи тонус блукаючого нерва і знижуючи активність симпатичної нервової системи.

У міокарді здорової людини основний терапевтичний ефект електричний дигіталісу відбувається в АВ вузлі (таблиця 17.1), де він знижує швидкість проведення імпульсу і збільшує рефрактерність, в основному, за рахунок підвищення тонусу блукаючого нерва. У результаті дигіталіс знижує частоту передачі передсердних імпульсів через АВ вузол до шлуночків. Цей сприятливий вплив призводить до зменшення частоти шлуночкових скорочень у хворих з надшлуночковою тахікардією, у тому числі мерехтінням або тріпотінням передсердь. Крім того, збільшуючи рефрактерність АВ вузла, дигіталіс здатний купірувати аритмії, зумовлені повторним входом хвилі збудження (re-entry), наприклад, пароксизмальну надшлункову тахікардію.

У той же час, якщо концентрація дигіталісу зросте до токсичних меж, подальше збільшення тонусу блукаючого нерва і більш виражене гальмування Иа + / К +-АТФази може привести до небажаних електрофізіологічних ефектів.

* Наприклад, підвищення концентрації дигіталісу надає три істотних впливу на волокна Пуркіньє передсердь і шлуночків, які можуть призвести до небезпечних аритмій (мал. 17.3):

Зсув потенціалу спокою в область менш негативних значень. Інгібування № + / К +-АТФази призводить до того, що потенціал спокою стає менш негативним. Під дією Na + / K +-ATOa3bi з клітки зазвичай виходять 3 іона Na + в обмін на 2 іона К +, що рухаються всередину клітини. Придушення активності іонообмінного насоса приводить до зниження опосередкованого їм струму, спрямованого назовні, і супроводжується деполяризацією клітини. У результаті відбувається часткова потенціалзалежні інактивація швидких Na +-KaH & rcoB і, як наслідок, більш повільний підйом фази Про деполяризації і зниження швидкості проведення імпульсу (мал. 1.16). Уповільнення проведення, випадково виникає в сусідніх клітинах, збільшує можливість розвитку аритмій за механізмом re-entry.

Зниження тривалості потенціалу дії. При високих концентраціях дигіталісу потенціал дії в міокарді коротшає. Почасти це пов'язано з індукованим дигіталісом збільшенням концентрації внутрішньоклітинного [Са + +], яке викликає підвищення активності Са + +-залежних К +-каналів. Відкриття цих каналів сприяє виходу К + з клітини і супроводжується її більш швидкої реполяризації. Крім того, при високій концентрації внутрішньоклітинного [Са + +] активуются Са + + канали і зменшується спрямований усередину клітини деполяризуючих Са + + струм. Зниження тривалості потенціалу дії і пов'язане з ним скорочення рефрактерного періоду збільшують час, протягом якого волокна міокарда реагують на зовнішню стимуляцію, забезпечуючи, тим самим, більшу можливість для порушення аритмічних імпульсів.

Посилення автоматизму. Дигіталіс посилює клітинний автоматизм і здатний генерувати ектопічні ритми у відповідності з наступними механізмами:

А             Менш негативний мембранний потенціал спокою індукує фазу 4 деполяризації поступової навіть в клітинах, що не є водіями ритму, при цьому кожен раз при досягненні величини порогового потенціалу запускається потенціал дії.

б.             Індуковані дигіталісом підвищення концентрації внутрішньоклітинного [Са + +] ініціює пізні постдеполярізаціі (мал. 17.3). Якщо величина пізньої постдеполярізаціі досягає порогового потенціалу, генерується потенціал дії (шлуночкова екстрасистола). Шлуночкові екстрасистоли можуть призвести до виникнення до додаткових пізніх постдеполярізацій та розвитку самопідтримуючих аритмій, наприклад, шлуночкової тахікардії.

Мал 17.3. Прямі ефекти дигіталісу на потенціал дії клітин Пуркіньє. Суцільною лінією показана деполяризація і реполяризації нормальної клітини; пунктирною лінією показаний ефект дигіталісу: максимальний діастолічний потенціал менш негативний, що відповідає збільшенню нахилу фази 4 деполяризації (А), що забезпечує властивий клітці автоматизм і потенціал для ектопічних ритмів. Оскільки деполяризація клітини відбувається при менш негативній різниці потенціалів, швидкість зростання фази 0 знижується (Б), а швидкість проведення імпульсу сповільнюється, якщо такий же ефект гетерогенно виникає в сусідніх клітинах, виникають умови для повторного входу хвилі збудження. При високих концентраціях дигіталісу виникають пізні постдеполярізаціі (В), що супроводжуються підвищенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію, що в підсумку призводить до розвитку тригерних тахіаритмій

Таким чином, дигіталіс в токсичних концентраціях призводить до появи декількох видів ектопічних ритмів або повторного входу хвилі збудження (таблиця 17.1). Крім того, посилення прямих і непрямих ефектів блукаючого нерва, обумовлене отруєнням дигіталісом, уповільнює проведення збудження в АВ вузлі, викликаючи АВ-блокаду високого ступеня, аж до повної блокади серця.

КЛІНІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ

Препарати дигіталісу найчастіше застосовують у якості інотропного засобу для лікування серцевої недостатності, викликаної зниженою скорочення шлуночків. Дигіталіс підвищує силу серцевих скорочень, посилює серцевий викид і, тим самим, покращує вигнання крові з лівого шлуночка, а також сприяє зменшенню його розмірів і знижує підвищений діастолічний тиск наповнення шлуночків у хворих із систолічною дисфункцією. Дигіталіс не робить сприятливого впливу при серцевій недостатності з нормальною сократимістю міокарда шлуночків (наприклад, при серцевій недостатності з високим серцевим викидом внаслідок тиреотоксикозу, при застої в легенях, зумовленим стенозом мітрального клапана або при ізольованій діастолічній дисфункції).

Використання дигіталісу як основи для терапії застійної серцевої недостатності (ЗСН) кілька похитнулося при появі нових лікарських препаратів, особливо інгібіторів ангіотензинного ферменту. Тим не менш, дигіталіс продовжує залишатися важливим засобом лікування хворих з ЗСН, ускладненої мерехтінням передсердь (він володіє додатковим властивістю уріжує ЧСС), або в тих випадках, коли призначення інгібіторів АПФ або діуретиків недостатньо ефективно. На відміну від інгібіторів АПФ, дигіталіс не збільшує очікувану тривалість життя у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Дигіталіс широко застосовується і як антиаритмічний препарат при лікуванні мерехтіння і тріпотіння передсердь і пароксизмальної над-шлуночкової тахікардії (ПНШТ). При мерехтінні і тріпотінні передсердь дигіталіс знижує число імпульсів, що передаються через АВ вузол, уріжаючі тим самим ЧСС. Дигіталіс, крім того, ефективно перериває ПНШТ, ймовірно, за рахунок посилення тонусу блукаючого нерва, який уповільнює проведення збудження, подовжує ефективний рефрактерний період і, таким чином, перериває струм re-entry, що протікає через АВ вузол.

В останні роки застосування дигіталісу як антиаритмічного засобу також скоротилося, оскільки інші лікарські препарати, у тому числі р-блокатори, антагоністи кальцію і аденозин, ефективніші і швидше надають свою дію. Разом з тим, дигіталіс залишається препаратом вибору в лікуванні надшлуночкових аритмій при наявності застійної серцевої недостатності.