Шляхи транспорту холестерину

В кровотоці переносниками ліпідів є ліпопротеїни. Вони складаються з ліпідного ядра, оточеного розчинними фосфоліпідами і вільним холестерином, а також апопротеїнів, які відповідають за напрямок ліпопротеїнів до специфічних органів і тканинних рецепторів. Відомо п'ять основних класів ліпопротеїнів, що розрізняються по щільності, ліпідному складу і аполіпопротеїну (табл. 5.1).

Мал. 5.7 дає характеристику основних шляхів метаболізму циркулюючих ліпопротеїнів. Жири, що надійшли з їжею, включаються до цикл, відомий як екзогенний шлях. Харчові холестерин і тригліцериди всмоктуються у кишечнику, включаються до хіломікрони клітинами кишкового епітелію і транспортуються через лімфатичні протоки в венозну систему. Ці великі, багаті триглицеридами частки гідрологозируються ферментом ліпопротеїнліпазу, що вивільняє жирні кислоти, захоплювані периферичними тканинами, такими як жирова і м'язова. Утворені залишки хіломікронів складаються переважно з холестерину. Ці залишки поглинаються печінкою, яка потім виділяє ліпіди у вигляді вільного холестерину або жовчних кислот назад в кишечник.

Ендогенний шлях починається з того, що ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛДНЩ) вивільняються з печінки в кровотік. Хоча основним ліпідним компонентом ЛДНЩ є тригліцериди, що містять мало холестерину, основна частина холестерину надходить з печінки в кров саме у складі ЛДНЩ.

Мал. 5.7. Огляд системи транспорту ліпопротеїнів. Екзогенний шлях: у шлунково-кишковому тракті харчові жири включаються до хіломікронів і через лімфатичну систему потрапляють в циркулюючу кров. Вільні жирні кислоти (ВЖК) поглинаються периферичними клітинами (наприклад, жировою і м'язовою тканиною); залишки (ремнанти) ліпопротеїнів повертаються в печінку, де їх холестеринова складова може транспортуватися назад в ШК тракт або використовуватися в інших метаболічних процесах. Ендогенний шлях: у печінці синтезуються і надходять у кров багаті триглицеридами ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛДНЩ), і їх СЖК поглинаються і накопичуються в периферичних жирових клітинах і м'язах. Утворені в результаті ліпопротеїни проміжної щільності (ЛПЩ) перетворюються на ліпопротеїни низької щільності, основний циркулюючий ліпопротеїн, який здійснює транспорт холестерину. Велика частина ЛНЩ захоплюється печінкою і іншими периферичними клітинами шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу. Зворотний транспорт холестерину, який вивільняється периферичними клітинами, здійснюється ліпопротеїнами високої щільності (ЛВЩ), які перетворюються в ЛПЩ під дією циркулюючої лецитинхолестеринацилтрансферази (ЛХАТ) і, нарешті, повертаються в печінку. (Модифіковано з Brown MS, Goldstein JL. The hyperlipoproteinemias and other disorders of lipid metabolism. In: Wilson JE, et al., Eds. Harrisons principles of internal medicine. 12th ed. New York: McGraw Hill, 1991:1816.)

Ліпопротеїнліпазу м'язових клітин і жирової тканини відщнплює від ЛДНЩ вільні жирні кислоти, які проникають у клітини, а циркулюючий залишок ліпопротеїну, званий ремнантним ліпопротеїдом проміжної щільності (ЛПЩ), містить в основному ефіри холестерину. Подальші перетворення, яким піддається ЛПЩ в крові, ведуть до появи багатих холестерином частинок ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ). Приблизно 75% циркулюючих ЛНЩ захоплюються печінкою і позапечінковими клітинами завдяки наявності ЛНЩ-рецепторів. Залишок піддається деградації відмінними від класичного ЛНЩ-рецепторного шляху способами, в основному за допомогою моноцитарних клітин-сміттярів.

Вважається, що холестерин, що надходить у кров з периферичних тканин, транспортується ліпопротеїнами високої щільності (ЛВЩ) в печінку, де він знову включається в ліпопротеїни або секретується в жовч (шлях, що включає ЛПЩ і ЛНЩ, називається зворотним транспортом холестерину). Таким чином, ЛВЩ, мабуть, грає захисну роль щодо відкладення ліпідів в атеросклерозних бляшках. У великих епідеміологічних дослідженнях рівень циркулюючого ЛВЩ назад корелює з розвитком атеросклерозу. Тому ЛВЩ часто називають хорошим холестерином на противагу поганому холестерину ЛНЩ.

Сімдесят відсотків холестерину плазми транспортується у вигляді ЛНЩ, і підвищений рівень ЛНЩ тісно корелює з розвитком атеросклерозу. В кінці 1970-х рр.. докторами Брауном і Гольдштейном була продемонстрована центральна роль рецептора ЛНЩ в доставці холестерину до тканин і його кліренсі з кровотоку. Експресія рецепторів ЛНЩ регулюється механізмом негативного зворотного зв'язку: нормальний або високий рівень внутрішньоклітинного холестерину пригнічує експресію рецептора ЛНЩ на рівні транскрипції, у той час як зниження внутрішньоклітинного холестерину підвищує експресію рецептора з подальшим збільшенням захоплення ЛНЩ кліткою. Пацієнти з генетичними дефектами рецептора ЛНЩ (зазвичай гетерозиготи з одним нормальним і одним дефектним геном, що кодує рецептор) не можуть ефективно видаляти ЛНЩ з кровотоку, що призводить до високого рівня ЛНЩ в плазмі і схильності до передчасного розвитку атеросклерозу. Цей стан називається сімейною гіперхолестеринемією. Гомозиготи з повною відсутністю рецепторів ЛНЩ зустрічаються рідко, але у цих людей інфаркт міокарда може розвиватися вже в перше десятиліття життя.

Нещодавно на підставі відмінностей в щільності і плавучості були ідентифіковані підкласи ЛНЩ. Особи з більш дрібними і щільними частинками ЛНЩ (властивість, якої визначається як генетичними, так і зовнішніми факторами) схильні до вищого ризику інфаркту міокарда, ніж власники менш щільних різновидів. Поки залишається неясним, чому більш щільні частинки ЛНЩ пов'язані з великим ризиком, проте це може бути пов'язано з більшою схильністю щільних частинок до окислювання, ключового моменту атерогенезу. 

Зростає число свідоцтв того, що тригліцериди сироватки, в основному транспортуються в складі ЛДНЩ і ЛПЩ, можуть також відігравати важливу роль у розвитку атеросклеротичних уражень. Поки не ясно, чи є це їх прямою дією або пояснюється тим, що рівень тригліцеридів зазвичай знаходиться в зворотному співвідношенні з рівнем ЛВЩ. Цукровий діабет, що починається в дорослому віці, є одним із частих клінічних станів, асоційованих з гіпертригліцеридемією і низьким рівнем ЛВЩ, а часто - і з ожирінням та артеріальною гіпертензією. Цей набір факторів ризику, який може бути пов'язаний з інсулінорезистентністю, особливо атерогенності.