Головна/Лікування хвороб/Гастроентерологія (Частина 2)


Гепатолентикулярна дистрофія (хвороба Вільсона-Коновал ва, або гепатоцеребральная дегенерація) - рідкісне спадкове захворювання, обумовлене порушенням обміну міді з накопиченням

її в печінці і в інших органах. Захворювання протікає з переважним ураженням печінки і центральної нервової системи (чечевідних ядер, підкірки і кори), а також коричнево-зеленою пігментацією краю роговиці, ураженням нирок.

Етіологія і патогенез. Гепатолентикулярна дегенерація успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Гетерозиготи через хворобу Вільсона-Коновалова становлять близько 1% клінічно здорового осіб. Вони є носіями патологічного аллеля і можуть виявляти аномалії метаболізму міді.

У потомства гетерозиготних батьків налічується 25% хворих дітей, 25% здорових дітей і 50% дітей-гетерозигот, у яких генотип подібний батьківському. У прихованому гетерозиготному стані ген хвороби Вільсона-Коновалова поширюється в популяції, не піддаючись впливу природного добору. Частоту гена хвороби Вільсона-Коновалова різні автори оцінюють різному: від 1:200 до 1:500. Частота захворювання 1:200 000; за даними PG Renger (1989), вона може досягати 5,33:200 000. Частота захворювань вище при кровноспоріднених шлюбах. Виявлено повна конкордантность через хворобу Вільсона-Коновалова у однояйцевих близнят, що свідчить про дуже високу пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерації.

При хворобі Вільсона-Коновалова виявляється генетичний дефект синтезу церулоплазміну, який відноситься до ^-глобулінів.

З їжею за добу в організм надходить 2-5 мг міді. Вона всмоктується в кишечнику, поступає в печінку, де зв'язується з синтезується печінкою церулоплазміном, циркулює в сироватці крові, вибірково захоплюється органами, які її потребують, а виводяться з жовчю. Незначна частина міді знаходиться в крові в іонізованій формі у вигляді лабільного комплексу з альбуміном і виділяється з сечею.

При хворобі Вільсона-Коновалова виявляється збільшення абсорбції міді в кишечнику, в 95% випадків виявляється зниження синтезу церулоплазміну і екскреції міді з жовчю. При цьому збільшується вміст в крові і тканинах вільної міді, а також виділення її з сечею,

Зниження або відсутність активності церулоплазміну порушує надходження достатніх кількостей міді до ферментів тканинного дихання, кровотворних органів; вільна мідь, що накопичується в тканинах, блокує SH-групи багатьох ферментів. Наслідком недостатнього використання міді є депонування її в печінці, мозку, нирках, рогівці. Складається парадоксальна ситуація: порушення біологічних процесів через недостатню кількість міді і накопичення міді в тканинах з симптоматикою інтоксикації металом.

Незважаючи на важливу роль церулоплазміну в патогенезі гепатолентикулярной дегенерації, у 5% хворих є нормальний рівень церулоплазміну в сироватці крові. Зміст церуплаз-міна не завжди добре корелює з тривалістю і виражений-

ністю захворювання. Біопсія печінки у хворих з гепатолентіку лярной дегенерацією з нормальним вмістом церулоплазміну дозволяє виявити надлишкову кількість міді навіть на докл нической стадії.

Жовч - головний фізіологічний шлях екскреції міді з печінки. У здорової дорослої людини виділення міді з жовчю становить 1,2-1,7 мг / доб, а при хворобі Вільсона-Коновалова воно знижується до 0,6 мг / сут. Відомо, що біліарний цироз або атрезія жовчних ходів, а також холестаз будь-який інший етіології може викликати значну затримку міді. Важливо відзначити, що рівень церулоплазміну у цих хворих залишається нормальним.

Клінічна картина. Головні симптоми хвороби обумовлені ураженням печінки і ЦНС. Печінка в першу чергу піддається токсичної дії міді. Неврологічні прояви захворювання найчастіше припадають на вік 15-30 років, а поразка печінки у тих же хворих спостерігається в 5-6-річному віці і навіть раніше. Довгі роки воно протікає безсимптомно або має стерту клінічну картину, тому захворювання частіше діагностується лише при появі неврологічної симптоматики. На початковій стадії хвороби зміни в печінці неспецифічні - дрібно-і среднекапельная жирова дистрофія, некрози одиничних гепатоцитів, перипортальній фіброз (рис. 31).

Далі ураження печінки при гепатоцерсбральной дистрофії протікає як ХАГ з жовтяницею, високою активністю амінотрансфераз, гіпергаммаглобулінеміей. Нерідкі випадки з істотно менш активним перебігом.

10.3. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ МІДІ. ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬІАЯ ДИСТРОФІЯ

При прогресуванні процесу розвивається цироз печінки з портальною гіпертензією та печінково-клсточной недостатністю. Хвороба Вільсона-Коновалова може десятиліттями проявлятися ознаками цирозу печінки, часто відзначаються захворювання цирозом печінки інших членів сім'ї. Правильною діагностиці сприяють виявлення кільця Кайзера-Флейшера, дослідження вмісту церулоплазміну, біопсія печінки.

Існує також абдомінальна форма хвороби - форма Ке-папа, при якій ураження печінки переважає протягом всієї хвороби і рано ускладнюється печінковою недостатністю [Поди-мова С. Д., Яснова Н. І., 19831. Постійна наявність великих кількостей незв'язаної міді в сироватці крові і підвищене відкладення її не тільки в печінці, а й в інших органах призводить до пошкодження головного мозку, рогівки, нирок, скелета, гемолізу еритроцитів.

Серед неврологічних симптомів слід виділити флексорной-екстензорная тремор. Його виразність коливається від ледь помітного тремтіння рук до трясенія і всього тіла. Тремор посилюється при хвилюванні і цілеспрямованих діях. Помірний тремор у деяких хворих може бути більш вираженим на одній стороні. Тремор пальців витягнутих рук типовий, пурхають.

М'язова дистонія більшою чи меншою мірою відзначається у всіх хворих. Неврологічні симптоми дрожательном-ригідній форми демонструють різні поєднання тремору та ригідності. Крім того, визначають гіпомімія, гіперсалівацію, затрудненную монотонну промову, зниження інтелекту. Акінетіко-ригідна форма супроводжується яскраво вираженим ригідні синдромом, що зачіпають різні групи м'язів. Рухи та мова ускладнені, хворі відрізняються сповільненістю і бідністю рухів, відзначаються гіперсалівація, макроглоссия, зниження інтелекту.

Ураження нирок при гепатолентикулярной дегенерації проявляється периферичними набряками, мікрогематурією, незначною протеїнурією, підвищенням концентрації креатиніну в сироватці крові. Як ранній симптом може спостерігатися макро-і мікрогематурія. Характерні канальцевий порушення: аміно-ацідурія, глюкозурія, фосфатурія, мікрогематурія. Найбільш часто в сечі виявляють треонін, тирозин, лізин, валін, феніл-аланін.

Гострий внутрішньосудинний гемоліз часто ускладнює перебіг хвороби Вільсона-Коновалова, у 15% пацієнтів можуть бути його клінічні прояви. Гемоліз зазвичай тимчасовий, проходить самостійно, передуючи яскравим клінічним проявом ураження печінки протягом декількох років; доводитьсядиференціювати його від несфероцітарних, Кумбс негативною-гемолітичної анемії. Іноді осторий гемоліз може спостерігатися одночасно з гострою печінковою недостатністю. Смерть у цих випадках настає від гострої печінкової і ниркової недостатності. Передбачається вплив великих кількостей вільної міді в плазмі на мембрани еритроцитів і гемоглобін.

При хворобі Вільсона-Коновалова може спостерігатися кістково суглобовий синдром з остеопорозом або остеомаляцією, ураженням колінних суглобів і хребта.

Діагноз можна встановити на підставі типової клінічної картини: ураження печінки і нервової системи, сімейний характер захворювання, кільце Кайзера-Флейшера на рогівці при дослід вании за допомогою щілинної лампи. Слід зауважити, однак, що кільце Кайзера-Флейшера з'являється на пізніх стадіях хвороби і може бути відсутнім у дітей і молодих хворих. Крім того, воно неспецифічне і може спостерігатися при первинному біліарному цирозі.

Діагноз підтверджують дані про порушення обміну міді: 1) зниження вмісту або відсутність церулоплазміну в сироватці крові (зазвичай 0-200 мг / л при нормі 350 мг / л); ці показники виявляються у 95% хворих і 10% здорових гетерозиготних носіїв, 2) збільшення вмісту не пов'язаної з церулоплазміном міді в сироватці крові до 300 мкг / л і більше; 3) підвищення вмісту міді в органах, зокрема в біоптатах печінки, до 250 мкг / г сухої маси і більше; 4) підвищення екскреції міді з сечею ( більше 200 мкг / добу при нормі менше 70 мкг / добу).

Для кількісного визначення міді в біопататах печінки використовують атомно-абсорбційної спектрофотометрії, рентгено-структурний аналіз.

Гістологічне виявлення міді проводиться за допомогою забарвлення рубеановою кислотою, родаміном і орсеїном, але діагностичне значення їх обмежене.

В останні роки для діагностики хвороби Вільсона-Коновалова використовують поглинання печінкою радіоактивної міді. Ця методика має особливу цінність для виявлення не тільки хворих з гепа-толентікулярной дегенерацією, але і гетерозиготних носіїв. Співвідношення радіоактивності печінки через 24 і 2 години після всередині венного введення ізотопу в нормі одно 1,4 / 9, тоді як при хворобі Вільсона-Коновалова це співвідношення становить 0,2 / 0,3. Гетерозиготні носії та хворі з невільсоновскімі захворюваннями печінки мають співвідношення, рівне одиниці. Кінетика радіоактивної міді дозволяє диференціювати хвороба Вільсона-Коновалова від гепатоцеребральная синдрому при захворюваннях печінки.

Лікування. Патогенетична терапія гепатоцеребральной дістро фії спрямована на виведення надлишку міді з організму для попередження її токсичної дії. Рекомендується дієта № 5 за Певзнером, багата білком, з обмеженням містять мідь продуктів: баранини, курятини, качатини, ковбаси, риби, ракоподібних, печериць, крес-салату, щавлю, цибулі-порею, ре Діса, бобових, горіхів, чорносливу, каштанів , шоколаду, какао, меду, перцю та ін Використовуються препарати, що зв'язують і виводи дящіе мідь з організму.

БАЛ-британський антіліюзіт (2,3-димеркаптопропанол) вводиться внутрішньом'язово по 1,25-2,5 мг / кг 2 рази на день протягом 10 -

20 днів, перерва між курсами 20 днів. Інша методика застосування - введення 200-300 мг 2 рази на день протягом декількох місяців до одержання ефекту. Застосування препарату обмежено через хворобливості ін'єкцій і появи ознак інтоксикації при тривалому лікуванні.

Унітіол (5% розчин), по 5-10 мл щодня або через день, на курс 25-30 внутрішньом'язових ін'єкцій. Повторні курси через 2-3 міс.

D-псніцілламін отримав найбільше поширення при лікуванні гепатоцеребральной дистрофії. Механізм дії препарату точно не встановлено; припускають, що він утворює такі сполуки з міддю, які легко фільтруються через ниркові клубочки, тобто збільшується виведення міді з сечею, Дози, що рекомендуються різними авторами, становлять від 0,3 - 1, 3 до 3 - 4 г / добу, залежно від величини екскреції міді з сечею. Оптимальна доза препарату 0,9-1,2 г / сут. Лікування проводиться протягом всього життя.

Доза препарату повинна встановлюватися щорічно, а при тривалому лікуванні - кожні 2 роки на підставі виділення міді з сечею, контрольних біопсій печінки та визначення вмісту міді б біоптатах,

Клінічне поліпшення під впливом лікування виражається в згладжуванні невролошческой симптоматики, зниження активності запального процесу в печінці. При успішній терапії під впливом D-пеніциламін виведення міді з сечею збільшується в 3-5 разів.

За даними ряду авторів, в перші 2-3 тижні від початку лікування спостерігають збільшення неврологічної симптоматики і погіршення функціонального стану печінки, змінюються їх поліпшенням. У літературі є описи повного зникнення клінічних симптомів хвороби та активності хронічного гепатиту і цирозу за даними біопсії печінки через роки після застосування препарату.

При лікуванні D - пеніциламін можливі гематологічні, ниркові та шкірні ускладнення,. Злоякісний агранулоцитоз, минуща тромбоцита-та лейкопенія найбільш часто спостерігаються в перші 6 тижнів лікування; контрольні аналізи крові спочатку роблять 2 рази на тиждень, а потім 1 раз на місяць.

Нефротічсскій синдром спостерігається зазвичай у період від 2 місяців до 2 років після початку лікування. Він може зникати спонтанно або при застосуванні глкжокортікоідов.

Шкірні ускладнення - локальна і генералізована еритема, уртикарний висипання, геморагічні шкірні екстравазати, сухість шкіри обличчя, при дуже тривалому застосуванні препарату іноді виникають глибокі виразки на кінцівках, частіше на гомілках. Припинення прийому D-пеніциламін призводить до зникнення шкірних ускладнень.

З інших ускладнень можливі диспепсичні розлади, зниження або втрата смаку.

Протипоказанням до лікування D-пеніциліном служать лей-кіп, тромбоцитопенія, а також прекома і кома.

У лікуванні гепатоцеребральной дистрофії широко застосовують вітаміни Bi і Вб, так як при цьому захворюванні надлишкові кількості міді блокують їх активність. Показані препарати, що покращують обмін гепатоцитів.

Є повідомлення про лікувальний ефект значно менш токсичної, ніж D-пеніциламін, сульфату цинку, він гальмує абсорбцію міді в кишечнику. Доза - 200 мг 3 рази в день за 30 хв до їди.

Прогноз. Перебіг захворювання прогресуюче, що веде до інвалідності. Прогноз значно покращився із застосуванням D-ne-ніцілламіна; на ранніх стадіях захворювання він у ряді випадків сприяє нормалізації клінічної картини і збереження працездатності. Терапія на пізніх стадіях хвороби не запобігає ускладнень цирозу печінки.

Профілактика полягає в ранньому виявленні хвороби. Істотне значення для успіху терапії і запобігання важких уражень нервової системи і печінки, властивих разв'ернутой стадії хвороби Вільсона-Коновалова, має рання діагностика захворювання.