Головна/Лікування хвороб/Неонатологія


Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ДІЕ) - пошкодження головного мозку, обумовлені гіпоксією. Вони призводять до рухових порушень, судом, розладів психічного розвитку та іншим видам церебральної недостатності.

Умовність терміна гіпоксично-ішемічна енцефалопатія очевидна, але сучасний розвиток медицини не дозволяє провести більш точну диференціацію етіології (який внесок гіпоксії та артеріальної гипотен-зії, зменшення мозкового кровотоку, тобто ішемії, в ушкодження мозку) і топіки ураження кори мозку у новонароджених .

Частота ДІЕ не встановлена. У США та інших індустріально розвинених країнах частота дитячого церебрального паралічу - 1 - 2 випадки на 1 0 0 0 доношених, але на сьогоднішній день існує думка, що ДІЕ є причиною лише 1 0% з них. За М. Левіну та співавт. (1985), у Великобританії частота ДІЕ - 6: 1 0 0 0 доношених дітей, причому 1: 1 0 0 0 має важкі неврологічні розлади або вмирає від наслідків перинатальної гіпоксії. За Франції (Wayenberg JL і співавт., 1998) легка постгіпоксіческая енцефалопатія становить 2,8 на 1000, среднетяжелая - 2,7 на 1000 і важка - 0,2 на 1000. Ці величини трохи нижче в Англії (Pharoah PO et al., 1998), де среднетяжелую і важку церебральну недостатність внаслідок перинатальних уражень діагностували у 1 6 4 9 з 7 серпня 9411 дітей, що народилися в 1984-1989 г г. (Частота ПГЕП - 2, 1 на 1000).

За даними А. Б. Пальчики та ін (1998), частота ДІЕ серед новонароджених одного з обсервацій пологових будинків Санкт-Петербурга при використанні класифікації HBSarnat і MSSarnat (1976) склала 15,6 серед доношених і 88 на 1000 серед недоношених.

Етіологія. Згідно сучасним уявленням, будь-яке неблагополуччя перебігу вагітності у матері для плоду трансформується насамперед у гіпоксію. Причини, що призводять до внутрішньоутробної гіпоксії і асфіксії новонародженого, викладені в главі VII. Немає сумніву, що частина етіологічних факторів гіпоксії (прийняті матір'ю алкоголь, наркотики, деякі ліки, а також професійні та екологічні шкідливості) впливає безпосередньо на мозок плоду. А це означає, що у частини дітей швидше антенатальної ураження мозку призводить до гіпоксії, а не гіпоксія - до ураження мозку.

Постнатальні епізоди гіпоксії, що призводять до ДІЕ, зазвичай пов'язані з нападами апное, зупинками серця, шоком, стійким судорожним синдромом.

Патогенез, незважаючи на численні дослідження, не може вважатися повністю з'ясованим. В даний час обговорюється роль таких факторів у патогенезі ДІЕ.

Зменшення мозкового кровотоку. Аналізуючи наявні клінічні та експериментальні дані про порушення мозкового кровотоку при перинатальної гіпоксії, JJVolpe (1995) зазначає, що спочатку перинатальна гіпоксія викликає перерозподіл кровотоку між органами, а також ги-поксемію і гіперкапнія, які, в свою чергу, ведуть до порушень сосудіетой ауторегуляції. Подальше збереження гіперкапнії та гіпоксемії призводить до зниження артеріального тиску і швидкості мозкового кровотоку, що викликає ішемічне ураження мозку. З іншого боку, підвищення артеріального тиску як реакція на гіпоксію закономірно призводить до збільшення швидкості мозкового кровотоку, що може сприяти крововиливів.

Церебральну гіпоперфузію діагностують при швидкості мозкового кровотоку менше 10 мл на 1 0 0 г тканини / хв, і вона зустрічається частіше у недоношених дітей. Цей показник залежить від вираженості гіпоксії, а також наявності гіпо-або гіперкапнії; в нормі у доношеної дитини він коливається від 20 до 60 мл на 1 0 0 г тканини / хв (Жетішев Р. А. , 1990; Lou Н.С., 1988). Р.А.Жеті-шев (1990) встановив взаємозв'язок між показниками церебрального кровотоку, опору судин, систолічного тиску і внутрішньочерепного ли-кворного тиску у здорових новонароджених і у дітей з гострою асфіксією різного ступеня тяжкості на фоні і без антенатальної гіпоксії. Відзначено вплив зниження систолічного тиску і зміни опору судин мозку на тяжкість гіпоксичних порушень, віку дитини - на зниження церебральної перфузії і підвищення внутрішньочерепного тиску. Гіпо-ксіческое пошкодження ендотеліальних клітин веде до різкого звуження просвіту капілярів мозку, внаслідок чого зростає опір притоку крові, виникає феномен, званий в літературі no-reflow (дефіцит кровотоку, невідновлення кровотоку до норми слідом за реоксигенації після періоду гіпоксії).

Особливе значення в умовах мінливого системного артеріального тиску має збереження або порушення цереброваскулярної ауторегуляції - механізму, при якому вазоконстрикція і вазодилатація артеріол забезпечують відносно постійну перфузію при широких коливаннях системного тиску. Показано, що плато ауторегуляції мозкового кровотоку, характерне для здорових доношених дітей, різко зменшується у недоношених.

GMFenichel (1983) підкреслює, що втрата ауторегуляції призводить до порушення лінійної залежності між даними показниками і робить мозок беззахисним перед широкими коливаннями артеріального тиску. Це сприяє або ішемічним ураженням (інсульту), або крововиливу. У роботі Л. Т. Ломако (1990) зазначається, що при перинатальних ураженнях мозку у новонароджених в перші дні життя переважає гіпокінетичний тип гемоциркуляції, який в подальшому переходить в гіперкінетичний. У перші дні життя відзначається зниження ударного і хвилинного обсягів кровотоку, зниження серцевого викиду з підвищенням тонусу артеріальних судин. Виражена пресорних реакція прекапілярів є причиною підвищення діастолічного тиску і зниження пульсового. DEBallot і співавт. (1993) виявили зворотну залежність розвитку гіпоксіче-ських уражень мозку від наявності стійкої легеневої гіпертензії. Автори припускають, що стійка легенева гіпертензія може знизити продукцію вільних радикалів, а отже, і виникнення уражень мозку.

Доставка кисню тканинам істотно залежить і від реологічних властивостей крові. Збереження рідкого стану циркулюючої і депонованої крові - одне із завдань системи гемостазу, що забезпечує, крім того, зупинку та попередження кровотеч при порушенні цілісності судинної стінки. Центральним компонентом гемостазу як ауторегуляторного процесу є тромбоцит, який здійснює взаємозв'язок між ендотелієм судинної стінки з плазмовими білками, клітинами крові і виконує ряд негемостатіческіх функцій - регуляцію тканинного росту, ангіоге-нез, проліферацію нейроглії і т.д.

Загальновідома провокує роль гіпервязкості і поліцитемії в патогенезі тромбозів. Структурна в'язкість крові істотно підвищується при важкій асфіксії, поліцитемії - фактори ризику розвитку гіпоксично-ішемічних уражень головного мозку. Для здорових новонароджених в перші години життя характерна тромбогенної спрямованість гемостазу з розсіяним внутрішньосудинним згортанням (РВС) крові, що змінюються на 3 - 4 - е с у т к і життя тенденцією до гіпокоагуляції і гіпоагрегація. У дітей з важкою і гострою асфіксією при народженні тромбогенної спрямованість гемостазу більш виражена, ніж у здорових новонароджених (Вебер І.М., 1988; Іванов Д.О., 1996; Чумакова Г.М., 1987, 1998; ШабаловН.П. та ін, 1982-1997). Функціональний стан системи гемостазу істотно залежить від перебігу вагітності: у недоношених дітей, народжених від матерів, що страждали тривалим гестозом (більше 4 тижнів), що мають хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту, вже при народженні може виявлятися гіпо-коагуляционная і гіпоагрегаціонная спрямованість гемостазу та у зв'язку з цим виникати різні крововиливи, в тому числі і внутрішньочерепні.

Необхідно підкреслити, що особливості ауторегуляції судин головного мозку при гіпоксично-ішемічних ураженнях мозку залежать від електролітного балансу і ряду біохімічних факторів. Показано, що при гіпоксії мозку відзначається наростання концентрації К + і Н + у позаклітинній рідині, що призводить до підвищення активності кіркових нейронів, дила-сті здатності судин і зниження їх констриктивний здібності. Подібний ефект мають збільшення концентрації аденозину і осмоляр-ність. У той же час гіпоксія викликає зменшення концентрації позаклітинного кальцію зі зниженням активності кіркових нейронів, збільшенням скорочувальної здатності церебральних судин і зменшенням їх ділата-ционной здібності (Sjosjo В.К., 1984). У дослідженнях O. Pryds і співавт. (1988) з використанням шХе показано значне збільшення мозкового кровотоку у відповідь на гіпоглікемію (менше 1,7 ммоль / л).

Незважаючи на відносну резистентність до внутрішньочерепної гіпертензії у новонароджених дітей в порівнянні з дітьми старшого віку та дорослими, при важкому гіпоксично-ішемічному ураженні головного мозку у доношених дітей, важкому пери-або інтравентрикулярно крововиливі у недоношених дітей можливе підвищення внутрішньочерепного тиску, який часто призводить до екстенсивного некрозу мозкової тканини (Hill A. et al., 1992). Максимум внутрішньочерепної гіпертензії припадає на період між другими і третіми цілодобово життя, що підтверджують вимірювання внутрішньочерепного тиску в субарахноїдальних просторах (V olpe JJ, 1995). У недоношених дітей зміни внутрішньочерепного тиску внаслідок ішемії мозку мають певну специфіку: його підвищення доводиться переважно на кінець першої доби життя.

Внутрішньочерепна гіпертензія є поганим прогностичним ознакою: з 32 дітей, які перенесли важку гіпоксію, у 7 в першу добу життя відзначалася внутрішньочерепна гіпертензія, з них троє померло і в чотирьох розвинулися важкі неврологічні порушення. При цьому у померлих дітей на аутопсії було виявлено поширений некроз мозкової речовини (LuptonB.A. Etal., 1988).

Р. А. Жетішев (1990) переконливо показав, що при среднетяжелой асфіксії н о в о р о ж д е н н и х н а 3 - 5 - й день життя розвивається підвищення внутрішньочерепного тиску, зниження інтенсивності мозкового кровотоку (після нормалізації до кінця другої доби життя зниженого при народженні та в 1-й день життя кровотоку) і підвищення опору кровотоку в мозку. У той же час в першу добу життя у дітей з гострою среднетяжелой асфіксією опір судин мозку було зменшеним порівняно зі здоровими дітьми (адаптивний механізм ауторегуляції мозкового кровотоку). У дітей з важкою асфіксією або среднетяжелой, але розвинулася на тлі хронічної гіпоксії, опір кровотоку судин мозку було більш високим, ніж у контрольній групі дітей, у всі періоди спостереження.

Роль особливостей обміну простагландинів (надлишковий синтез вазокон-стрікторних - тромбоксану та ін, дефіцит вазодилататорний - простаціклі-ну та ін), надлишкового синтезу судинним ендотелієм лейкотрієнів, а також гормонів в дефіциті мозкового кровотоку, набряку мозку при перинатальної гіпоксії до кінця не досліджена .

Локалізація уражень мозку. Істотним моментом у розвитку ги-поксіческо-ішемічних уражень мозку є взаємини церебральної гіпоперфузії і судинної архітектоніки мозку. У доношених дітей церебральна гипоперфузия залучає переважно кору головного мозку і парасагіттальное зони на місці поділу басейнів передньої, середньої і задньої мозкових артерій; у недоношених дітей ці зони менш вразливі через наявність анастомозів з менінгеальними артеріями, а більш вразливе пе-рівентрікулярное білу речовину в областях між субепендімальнимі судинами і пенетрують гілками передньої, середньої і задньої мозкових артерій (De Reuck JL, 1984; Hill A. etal., 1992; Volpe JJ, 1995).

Для недоношених дітей при ДІЕ характерно перивентрикулярна розм'якшення білої речовини мозку - перивентрикулярна лейкомаляція (ПВЛ), переважно в області зовнішніх кутів бокових шлуночків біля отвору Монро. Термін перивентрикулярна лейкомаляція обумовлений виявляються на секції білуватим відтінком осередків уражень. ПВЛ може бути обмеженою одним або кількома ділянками або бути дифузною. Мікроскопічно на початку процесу визначається коагуляційний некроз з подальшим центролобулярние склерозом і відсутністю миелинизации, реакцією нейроглії і можливим утворенням через 2 тижні мікропорожнин. За даними серійних ультразвукових досліджень, стінки мікропорожнин далі спадаются, що оточує шлуночки біла речовина зморщується і шлуночки розширюються. Уражена область включає спадні рухові шляху, зокрема забезпечують іннервацію нижніх кінцівок, що призводить до виникнення спастичних парезів ніг. Якщо уражуються більше зовнішні відділи, то страждають і нервові волокна, що іннервують м'язи рук, і тоді виникають спастичні диплегии і тетраплегии. Приблизно у 25% дітей з ПВЛ в місці ураження виникають ПВК і ВЖК. На закінчення варто зазначити, що первоопісатель ПВЛ Рудольф Вірхов причиною поразки вважав інфекції.

Альфред Брена і Джеймс Швартц (1987) в експерименті на мавпах новонароджених показали, що такі ж ураження кори головного мозку, як у доношених новонароджених при асфіксії, викликає часткова пролонгована внутрішньоутробна гіпоксія. У дитинчат піддослідних мавп після народження відзначалися судоми, крововиливи в сітківку, а на секції - ци-тотоксіческій набряк мозку з подальшими вогнищами некрозу. У мавп, у яких викликали тотальну гостру асфіксію при народженні (за показаннями КОС, важчу, ніж у першій групі мавп), судом, крововиливів у сітківку, набряку мозку не було. На секції у таких мавп не відзначено і морфологічних уражень кори, але вони виявлені в області стовбура мозку, та-ламуса, базальних гангліїв, в спинному мозку. А. Брена і Дж.Швартц вважають, що при гострій короткочасної асфіксії централізація кровотоку з посиленням потоку крові в мозку, серце, надниркових і скорочення кровотоку в нирках, легенях, кишечнику охороняє кору головного мозку від пошкодження.

У випадках гострої асфіксії, що розвинулася на тлі хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, адаптивні можливості вичерпуються гемодинаміки і мозковий кровотік різко зменшується. При хронічної внутрішньоутробної гіпоксії типові зміни в базальних гангліях, таламусі, які, мабуть, і обумовлюють звуження адаптивних можливостей гемодинаміки у відповідь на наростаючу інтранатальний гіпоксію. Саме ці базальні відділи мозку найбільш активно споживають глюкозу, а значить, уражаються при недостатності плаценти, зниження доставки крові та енергії до мозку.

Вогнищеві ішемічні ураження кори при гострій асфіксії - результат в основному тромбозів, гемореологічних порушень, тоді як при пролонгованої гострої асфіксії (або розвилася у дитини, який переніс хронічну внутрішньоутробну гіпоксію) - цитотоксичного набряку, пошкодження гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) і залучення в осередок ураження макрофагів і нейтрофілів.

У недоношених дітей внаслідок наявності великої кількості менинго-альних анастомозів артеріол басейнів передньої, задньої та середньої мозкових артерій ішемічних інсультів парасагіттальное не виникає, для них типові паравентрікулярних ураження (ПВЛ). У зрілій корі головного мозку у доношеної дитини йде процес прогресуючого поглиблення борозен кори, і саме глибокі відділи дна борозен і чутливі до гіпоксії. Під дном борозен в парасагіттальное ділянках і виникають інфаркти (втрата і нейронів, і гліальних клітин), вогнища коагуляційного некрозу - субкортікальной лейкомаляції (СКЛ), що призводять до подальшої субкортікальной атрофії, улегіріі, атрофії звивин.

З інших типових для доношеної дитини постгіпоксіческіх уражень мозку відзначаються селективні некрози нейронів кори і гіпокампу (навіть за відсутності судом, набряку мозку), а також своєрідний патологічний процес в базальних гангліях, званий в англійській літературі Status marmoratus (мармуровість), - загибель нейронів, гліозу і збільшення кількості міелінізірованних волокон, що надає базальних гангліїв мармуровий вид. Ці розлади можуть вести до двостороннього хореоатетоз. Ізольований дефіцит нейронів гіпокампу може бути причиною надалі мінімальної мозкової дисфункції, труднощів у навчанні.

Цитотоксичний набряк. Гіпоксія та ішемія закономірно призводять до анаеробного метаболізму глюкози, наслідком якого є зниження синтезу високоергіческіх фосфатів, постачальників енергії для нейрона - АТФ, креатинфосфату, порушення транспорту електронів в мітохондріях і утворення надлишку вільних радикалів. Зниження вмісту АТФ закономірно викликає недостатність Na + - і К +-залежної АТФ-ази та деполяризацію пресинаптичних нейронів. У результаті відбувається викид збуджуючих амінокислот - аспартату і глютамат (ексайтотоксічность), що впливають на каінатние, АМРА (ос-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізо-ксозолепропіонат) і ИМОА (И-метил-0-аспартат) - рецептори постсінапті-чеського нейрона. Активація цих рецепторів веде до відкриття каналів Na +, К + і Са2 +, потоку цих електролітів і води в нейрон, набухання і загибелі нейрона. Потік Са2 + крім цього викликає активацію фосфоліпази і підвищення синтезу N0, що сприяють перекисного окислення ліпідів і загибелі мембрани нейрона. До цього ж ефекту призводить активація проте-аз внаслідок підвищення інтрацеллюлярние Са2 +. Вільні радикали разом з ейкозаноїдами активують тромбоцити, що призводить до реакцій звільнення з тромбоцитів, закупорці до того функціонуючих судин і поширенню ішемії. Розвитку ішемії сприяє і пошкодження надлишком вільних радикалів ендотелію капілярів, активація продукції ними лейкотрієнів, що стимулює адгезію лейкоцитів, звільнення хемоаттрактантов, тромбування судин. Важливо підкреслити, що глю-тамат-кальцієвий каскад за рахунок порушення NMDA-рецепторів сусідніх нейронів сприяє поширенню поразки і на неішемізірован-ні ділянки мозку.

Крім того, потік Са2 + в ендотелій церебральних судин провокує ва-зоспазм і посилення ішемії мозку, створюючи таким чином порочне коло. За вказаним механізмом загибелі нервової тканини розвивається некроз. Через 6-48 год після епізоду гіпоксії або ішемії мозку включається механізм генетично запрограмованої загибелі клітини - апоптоз. Процес апоптозу в нервовій системі здійснюється в основному активацією мікроглії, що набуває функції фагоцитозу. У нормі у плода за механізмом апоптозу гине близько 50% закладених клітин нервової системи, причому гинуть малодіффе-ренцірованние і дефектні клітини. Регуляція цього процесу здійснюється взаємодією апоптозних, або суїцидних, генів ced-3 і ced-4 і антісуіцідного bcl-2. У всіх механізмах індукції апоптозу бере участь транскрипційні фактор р53, синтез якого активується при перших ознаках руйнування ДНК. Встановлено поліморфізм гена р53 і зв'язок обсягу ураження мозку при ішемічних інсультах з генотипом р53 (Скворцов В.А., 2003).

Необхідно підкреслити, що процес некрозу переважає в нейронах при гострій і важкої гіпоксії, при надлишку Са2 +; процес апоптозу домінує в нейроглії при більш м'якою і тривалої гіпоксії, при незначному потоці Са2 + і більше залежить від змісту Zn2 +.

В експерименті на тварин (в тому числі на плодах і новонароджених) показаний профілактичний ефект при гипоксическом ураженні мозку (зменшує його і поліпшує неврологічний результат) введення препаратів, що блокують NMDA-глютаматние рецептори (іони магнію), антагоністів кальцію (верапаміл тощо), тромбоцитарних інгібіторів (індометацин та ін), які гальмують утворення перекисних сполук (інгібітор ксантіноксіда-зи - алопуринол), що пов'язують перекису (супероксиддисмутаза, вітамін Е, діметілтіомочевіна), ендогенних компонентів клітинних мембран (GMj-гангліозид), антагоністів глютамата (похідні гальмівного медіатора в мозку гамма-аміномасляної кислоти - пірацетам, фенібут), кра-ніоцеребральной гіпотермії.

Фонові стани також можуть впливати на вираженість активації глю-таматного каскаду. Так, при гіпоглікемії через 2 год рівень глютамата у мозку підвищується в 15 разів. Ю. А. Якунін і співавт. (1993) показали як в експерименті на тваринах, так і на зрізах мозку новонароджених, які загинули від асфіксії, різке гальмування активності пірідоксалькіназа. Виникає дефіцит пиридоксальфосфата, що призводить до зниження активності пірідоксальзаві-сімого ферменту, що каталізує декарбоксилювання глютамінової кислоти, і звідси до порушення утворення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Ранній (відразу після народження) цитотоксичний набряк мозку, механізм якого описаний вище, на тлі нормалізації газового складу крові і гемодинаміки у дітей з гострою асфіксією під час пологів самостійно (без медикаментозного лікування) дозволяється в перші години життя. У дітей же з асфіксією під час пологів, розвилася на тлі хронічної внутрішньоутробної гіпоксії або при збереженої на 5-й хвилині після народження оцінці за шкалою Апгар 3 бали і менше, інтенсивність мозкового кровотоку залишається істотно зниженою як у зв'язку з його невідновлення через підвищений судинного опору мозку, так і в результаті більш низького системного тиску. Це в поєднанні з важким метаболічним ацидозом (рН менше 7,0, BE більше -12 ммоль / л), описаними вище метаболічними порушеннями призводить до розвитку другої стадії набряку мозку - вазогенного набряку, набрякання мозку.

Слід звернути увагу на роль антидіуретичного гормону (АДГ) в генезі уражень мозку після гіпоксії. При асфіксії типовий синдром надлишкової продукції АДГ (СІПАДГ), а при ВШК, гіпоксичних ураженнях гіпоталамічного пітуітарного тракту - синдром недостатньої секреції АДГ (СНАДГ). Обидва стани можуть сприяти розвитку інтерсті-соціальне набряку мозку. Для СІПАДГ характерні гіпонатріємія, знижена осмолярність плазми, порівняно висока осмолярність сечі, виведення натрію з сечею еквівалентно його надходженню, поліпшення стану після обмеження введення рідини, призначення спіролактона (верошпирона) або індометацину. СНАДГ проявляється поліурією з низькою осмолярністю і щільністю сечі і гіпернатріємії, що нерідко спостерігається у дітей з асфіксією і набряком мозку. У літературі є описи новонароджених, у яких набряк мозку при асфіксії була ліквідована однією ін'єкцією вазопрессі-ну (АДГ).

В експерименті показано, що при введенні новонародженим тваринам ендотоксину кишкової палички в їх мозку можуть відбуватися зміни, подібні тим, які спостерігаються при хронічній внутрішньоутробній гіпоксії, - ПВЛ і СКЛ. У зв'язку з цим відзначимо, що Н. Н. Шабалова і Н.А.Ахмі-ної розвивається гіпотеза про критичної (стимулюючою, проміжної, підтримуючої) ролі ендотоксинів кишкової флори вагітної в патогенезі гестозів, і саме у дітей від таких матерів розвивається ДІЕ.

Залежно від особливостей перебігу внутрішньоутробного періоду, родового акта, лікарської терапії матері, що позначаються на обміні речовин дитини, у одних дітей після перенесеної гіпоксії в пологах домінує в клініці ефект накопичення збуджуючих медіаторів (в основному глютамил-та) - занепокоєння, гіперзбудливість та ін , в інших же - ефект накопичення гальмівних медіаторів (гамма-аміномасляна кислота), аденозину, ендогенних опіатів, і тоді відзначаються млявість, летаргія, зниження активності рефлексів, м'язового тонусу, відрижки та ін

Таким чином, патогенетичними механізмами ДІЕ є: розлади гемостазу (максимальний дефіцит вітамін К-залежних факторів згортання крові, тромбоцитарний дисфункції можуть викликати або посилювати внутрішньочерепний крововилив); загальні метаболічні порушення (гіпоглікемія, гіпокальціємія, гіпомагніємія та ін можуть стати причиною судом, різко підсилюють гіпоксію мозку), які різко утяжеляются при голодуванні дитини, нераціональне парентеральному харчуванні; дефіцит гальмівних (ГАМК) і переважання синтезу збуджуючих медіаторів (глютамата); активовані макрофаги і нейтрофіли, які проникають у мозок внаслідок пошкодження гематоенцефалічного бар'єру (активовані макрофаги можуть синтезувати глютамат, перекиси, протеолітичні ферменти, індукувати склеротичні процеси та ін.)

Патогенез постгіпоксичної процесу в мозку до кінця не ясний. Можливо, вступає у свої права і інфекція. У зв'язку з цим знову варто згадати Р. Вірхова, який в 1 8 6 7 р. ввів поняття рано придбані лейкоенцефа-лопати для опису інфекційних уражень мозку плода та новонародженого. Роль перинатальних інфекцій (мікоплазменної, вірусної), а також кишкових дисбактеріозів у патогенезі перинатальних гіпоксичних уражень мозку поки не ясна.

Найбільш визнаним біохімічним індикатором ураження мозку є вміст у сироватці крові мозкової фракції (ВВ-ізофермент) креатинфосфокінази, що виходить в кров при дефектах зовнішньої мембрани нейронів або їх загибелі. Максимальний рівень цього ізоферменту в плазмі дітей, що народилися в асфіксії, спостерігається в кінці першої доби життя. Його концентрація в плазмі найбільш висока, якщо дитина перенесла хронічну внутрішньоутробну гіпоксію.

Проте встановлено, що внутрішньовенне введення породіллі при гіпоксії плода пірацетаму (5 г на 1 0% розчині глюкози крапельно, і якщо дитина ще не народився, то далі по 2 г кожні 2 год) призводить до поліпшення матково-плацентарного кровотоку і з зв'язку з цим стану внутрішньоутробного плоду, знижує частоту народження дітей у важкій асфіксії і зменшує вираженість підйому концентрації ВВ-креатинфосфокінази в крові.

Експериментальні дані по вивченню внутрішньоутробної гіпоксії на тваринах показали хвилеподібні зміни в мозку, коли після короткого періоду нейродістрофіческіх процесів під безпосереднім впливом гіпоксії в мозку починають домінувати синтетичні, репаративні процеси, які знову змінюються нейродістрофіческімі і т.д. (Жукова Т.П., Пурин Р.В. та ін, 1984).

Таким чином, ураження мозку виникають не тільки в період гіпоксії, але і в період, наступний за нею. У ряді випадків це може бути обумовлено постреанимационной хворобою, по ВА.Неговскому (Неговський В.А. та ін, 1987), а саме:

ефектом реоксигенації (кисневий парадокс - шкідливу дію на нейрон і глію високих концентрацій кисню);

тривалої гіпоперфузією та артеріальною гіпотензією;

активністю протеолітичних ферментів;

формуванням вільних радикалів і перекисного окислення липи-дов;

інтрацеллюлярние накопиченням Са2.

У той же час слід пам'ятати, що мозок дітей раннього віку має більші пластичними і репаративні можливостями, в тому числі і в компенсації дефектів його антенатального формування. У дорослої людини кількість нервових клітин і синапсів в 1 мм3 тканини мозку становить лише 40% від такого у дітей у віці від 1 року до 7 років, а кількість синапсів на одну нервову клітку до цього часу на 20% менше.

Клінічна картина ДІЕ характеризується хвилеподібно, стадийностью течії. Існує кілька клінічних класифікацій ДІЕ. Перша стала класичною стадийная класифікація ДІЕ була запропонована HBSarnat і MSSarnat в 1976 р. (див. табл. 11.3).

Статична оцінка неврологічного статусу в перші години і день життя не дозволяє з достатньою надійністю судити про тяжкість і прогноз ДІЕ. Основне значення для подібних суджень має динаміка стану дитини.

IIVolpe (1995) підкреслює, що гіперзбудливість, незаторможенном рефлексів, симпатикотонія (тахікардія, тахіпное, розширені зіниці та ін) при легкій (I ступеня) ДІЕ тримаються зазвичай не більше 1 - 2 доби. Прогноз у переважної більшості таких дітей - сприятливий.

При ДІЕ середньої тяжкості, поряд з перерахованими в таблиці симптомами, вже в перші години життя можуть бути періодичні зітхання типу Гаспе або періодичне дихання типу Чейна-Стокса, напади брадіпное або бради-кардії, зниження спонтанної рухової активності. У другій половині першої доби життя у таких дітей з'являються судоми, але вони зазвичай задовільно контролюються протисудомною терапією. На другу добу життя м'язовий тонус у дітей поліпшується, але може з'явитися пронизливий, високого тону крик, відрижки, міоклонічні напади, тремор, розкидані руху. До кінця другої - початку третьої доби життя

Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія

можливі напади апное, ознаки внутрішньочерепної гіпертензії або набряки мозку. Певне поліпшення стану дитини з ДІЕ II ступеня розвивається до кінця першого тижня життя. Якщо неврологічна симптоматика (млявість, гіпотонія, бідність рухів, сопорозное стан, різка слабкість смоктання) зберігаються більше тижня, то, за IIVolpe (1995), неврологічні наслідки розвиваються у 2 0 - 4 0% дітей.

При важкій ДІЕ (III ступінь) свідомість перші 12 годин життя відсутній, далі може слідувати помилкове поліпшення, але потім свідомість знову втрачається в середині друге - третьої доби життя. Найбільш ймовірна причина цього - розвиток деструктивних, некротичних процесів у мозку без або з цитотоксическим набряком. Напади зупинок дихання у таких дітей з'являються вже в другій половині першої доби життя, а судоми - навіть у першій половині. Чим раніше з'явилися постгіпоксіческіх судоми, тим важче енцефалопатія і гірше прогноз. Найбільш несприятливо поява гіпоксичних судом у перші 2-6 год життя. Судоми часто рефрактерні до протисудомної терапії. Не слід забувати, що у дітей з важкою перинатальною гіпоксією нерідкою причиною судом, навіть у перші години життя, можуть бути метаболічні порушення - гіпоглікемія, гіпокальціємія, гіпомагніємія та гіперамоніємія, а тому необхідний моніторинг цих показників.

Моторні порушення, м'язова гіпотонія у різних дітей з ДІЕ можуть мати деякі особливості. У доношених дітей з гострою важкою асфіксією новонароджених за рахунок ішемії парасагіттальное відділів до кінця першої доби життя може розвинутися слабкість плечей - у підтримуваного в пахвових западинах дитини голова йде в плечі. Про це ж може свідчити і слабкість проксимальних відділів - симптом тюленячої лапки. У недоношених дітей більш типова слабкість ніг, млявість, напади апное з брадикардією, малорухливість, відсутність смоктання, зригування та ін

Звичайно, особливості перебігу ДІЕ в ранньому неонатальному періоді істотно залежать від фону - супутньої патології та ускладнень асфіксії, наявних у дитини (див. гл. VII). Особливо важлива рання діагностика легеневих, серцево-судинних і метаболічних розладів. У ряді досліджень показано, що стійка олігурія (діурез менше 15 мл / кг / сут.) В ранньому неонатальному періоді корелюється з поганим неврологічним виходом, тобто з високою частотою неврологічних ускладнень як в періоді новонароджене ™, так і в катамнезі.

Перивентрикулярна лейкомаляція (ПВЛ) - одне з найбільш типових ускладнень гіпоксичних станів у недоношених дітей. Причому, як правило, мова йде про тривалу персистуючої гіпоксії у дітей, народжених в асфіксії, з подальшим розвитком пневмопатій, пневмонії. У той же час підкреслюється вирішальна роль вільних радикалів в патогенезі ПВЛ, а значить неадекватною кислородотерапии. Специфічною клінічної симптоматики ПВЛ немає. У недоношених з ПВЛ, діагностованою при комп'ютерній томографії або на секції, відзначають гіпотонію, гіпорефлексія, неповний рефлекс Моро (I фаза його), млявість, слабкий крик, адинамию, судоми (як еквівалент їх може бути ротаторний ністагм та інші оперкулярние пароксизми), спастичні паралічі і парези (особливо типова спастична диплегія нижніх кінцівок, яка може поєднуватися з спастичним парезом верхніх кінцівок), відсутність смоктального і ковтального рефлексів, напади гіпоксії (ціанозу).

При нейросонографії П О Л виявляють у 1 0 - 1 5% дітей з дуже та екстремально низькою масою тіла. Ультрасонографічні розрізняють наступні ступені тяжкості ПВЛ (de Vries LS, 1994):

перший ступінь - минуще підвищення ехоплотності перівентріку-лярних зон більше 7 днів;

другий ступінь - підвищення перивентрикулярна ехоплотності в поєднанні з дрібними локальними фронтопаріетальнимі кістами;

третій ступінь - підвищена перивентрикулярна ехоплотность в поєднанні з великими перивентрикулярна кістозними ураженнями;

четвертий ступінь - підвищена перивентрикулярна ехоплотность з поширенням в білу речовину мозку і кістами білої речовини.

У дітей, що вижили може розвинутися як синдром мінімальної церебральної дисфункції, дефекти зору, так і спастична форма дитячого церебрального паралічу після кістозної форми ПВЛ, виражений психічний дефіцит. За даними В. І. Гузєв і А. Е. Понятішіна (1998), в 88,9% випадків киць-тозная форма ПВЛ призводить до розвитку спастичних форм ДЦП і в 44,4% - грубих інтелектуальних розладів; при бескістозной формі у 37 , 5% дітей виявлені стійкі рухові порушення в резидуальном періоді хвороби.

Діагноз ДІЕ можливий тільки при врахуванні комплексу анамнестичних даних (протягом вагітності, стан внутрішньоутробного плоду, перебіг пологів, допомоги у пологах, медикаментозна терапія матері під час вагітності та в пологах, оцінка стану дитини при народженні за шкалою Алгар) та аналізу динаміки клінічної картини у дитини . Клінічна діагностика ДІЕ базується на використанні клінічних класифікацій і стандартних неврологічних шкалах, які дозволяють розмежувати нормальний і девиант-ний неврологічний статус. У рамках девіантної неврологічного статусу необхідно диференціювати адаптаційні, транзиторні відхилення в неврологічному статусі немовляти (транзиторна неврологічна дисфункція новонародженого) і клінічні прояви ДІЕ.

Сучасні методи візуалізації (нейросонографія, аксіальна комп'ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія, ?-сцинтиграфія) дають можливість оцінити макроструктуру мозкової речовини, наявність або відсутність вад розвитку, розміри і форму лікворних просторів. Магнітно-резонансна томографія є найбільш інформативним методом візуалізації; з її допомогою вдалося встановити фази перебігу ДІЕ: гостра (до 5 днів), підгостра (до 20 днів) і хронічна (до 56 днів).

Серед методів нейрофізіологічної діагностики ДІЕ необхідно відзначити електроенцефалографію (ЕЕГ). Для діагностики НГІЕ використовується рутинна ЕЕГ, яка дозволяє розпізнати різні стадії ДІЕ, сумарна ЕЕГ, ЕЕГ з картуванням. Використання ЕЕГ-картування дозволило виявити патерни основних неврологічних синдромів ДІЕ. Складність ЕЕГ-діагностики у новонароджених полягає в розпізнаванні патернів церебральної незрілості і патологічних патернів.

Викликані потенціали (ВП) є найбільш інформативним методом діагностики, який з 100% точністю дозволяє прогнозувати несприятливий результат ДІЕ і глухоту (слухові стовбурові ВП), сліпоту (зорові ВП), розвиток дитячого церебрального паралічу (соматосенсорной ВП).

Прогноз. Як вже сказано вище, прогноз при ДІЕ залежить від тяжкості перенесеної гіпоксії, підтвердженої параметрами КОС, тяжкості енцефалопатії (при I стадії ДІЕ, за HBSarnat і MSSarnat, прогноз сприятливий, при II стадії - сумнівний, при III стадії - для повного одужання несприятливий).

У дітей, народжених в асфіксії, найбільш грізними симптомами в плані несприятливого прогнозу і віддалених неврологічних наслідків є: збереження оцінки за шкалою Апгар 3 бали і нижче на 5-й хвилині життя (така оцінка на 15-й і 20-й хвилинах - максимально несприятливий прогноз як в плані виживання, так і у випадку виживання, бо у більшості тих, що вижили будуть матися важкі ураження мозку), поява судом в перші 8 годин життя, рецидивуючі судоми, стійка м'язова гіпотонія і переходи фази млявості і гіпотонії в стан вираженої гіперзбудливості і гіпертонії м'язів -розгиначів. На жаль, після клінічно світлого періоду (тобто при відсутності грубих відхилень від норми) у дитини можуть розвинутися рухові чи сенсорні порушення та інші несприятливі результати ДІЕ, до яких відносять дитячий церебральний параліч, затримку психічного розвитку, епілептичні припадки, гідроцефалію, синдром дефіциту уваги і гіперактивності, ураження зорового і слухового аналізатора, косоокість.

Істотний вплив на прогноз при ДІЕ робить як протягом антенатального періоду, так і особливості неонатального періоду. Так, Л. А. Федорова (2003) показала, що наявність поліорганної недостатності в гострий період у дітей з масою тіла при народженні менше 1500 г різко погіршує неврологічний результат. Якщо в гострий період зареєстрована недостатність двох функціональних систем, то ДЦП, груба затримка психомоторного розвитку та / або сліпота, туговухість у віці 1 року реєструються у 47%, при недостатності трьох систем - у 77,7% і чотирьох і більше функціональних систем - у 90% дітей. Погіршує неврологічний прогноз ДІЕ розвиток у недоношеної дитини БЛД, сепсису, некротичного ентероколіту.

Можливі віддалені наслідки перинатальної ДІЕ в залежності від характеру ураження мозку наведені в таблиці 11.4.

Лікування. Кращим лікуванням є профілактика та рання терапія внутрішньоутробної гіпоксії і асфіксії новонародженого. Лікувати мозок ізольовано неможливо. До заходів, спрямованих на основні патогенетичні механізми ушкодження мозку, відносяться: 1) якнайшвидше відновлення нормальної прохідності дихальних шляхів і адекватна вентиляція легенів - В В Л або ШВЛ в режимі створення гипокапнию, але без гіпероксіеміі, 2) ліквідація можливої ??гіповолемії, 3) підтримка адекватної перфузії мозку як за рахунок попередження навіть короткочасних системної (артеріальної) гіпотензії, так і гіпертензії, поліцитемії і гіпервязкості крові, гіперволемії, зокрема, за рахунок швидкого струминного введення рідини внутрішньовенно, 4) охоронний режим - профілактика охолодження,

Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія

перегрівання, інфікування, обмеження зайвих травмуючих і дратівливих впливів зовнішнього середовища; 5) систематична доставка мозку енергії у вигляді глюкози (спочатку за допомогою інфузійної терапії - 1 0% розчин глюкози, обсяг якої в першу добу життя до 50 мл / кг / сут.) ; 6) корекція патологічного ацидозу, профілактика і лікування гіпоглікемії, гіпокальціе-мий, гіпомагніємія та ін Дуже важливий моніторний контроль за основними параметрами життєдіяльності та біохімічними показниками крові (обсяг - див гол. VII).

Індивідуальна підтримуюча та коррегирующая терапія з урахуванням особливостей центральної і мозкової гемодинаміки, стану основних показників обміну речовин як до початку, так і в процесі лікування, поряд з перерахованими заходами, - золоте правило лікування дітей з важкою асфіксією, в тому числі і набряком мозку.

Набряк мозку. Основа лікування - дотримання перерахованих вище принципів підтримуючої терапії, у тому числі ШВЛ в режимі гіпервентиляції, обмежена як за обсягом (не більше 50 мл / кг / добу), так і за темпом проведення інфузійна терапія. Обговорюють наступні напрямки фармакотерапії хворих з набряком мозку: 1) осмотично активні речовини; 2) гормонотерапія - дексаметазон, 3) ноотропні препарати (інстенон, пірацетам, пан-тогам, гліцин, гліатілін, семакс), 4) високі дози барбітуратів, 5) антікальціевие препарати, 6) салуретики. Залежно від анамнезу та клінічної картини набряку мозку у конкретної дитини кожне з перерахованих напрямків терапії може виявитися як ефективним, так і не дати ніякого позитивного дії. В основному фармакопрепарати показані при вазо-генному, інтерстиціальному набряку мозку. Якщо набряк цитотоксичний, то ефективність цих препаратів невелика або взагалі відсутня.

З осмотично активних речовин кращий сорбітол в дозі 0,25-0,5 г / кг внутрішньовенно; препарат вводять одноразово повільно крапельно у вигляді 1 0% розчину.

Дексаметазон також вводиться одноразово в дозі 0,5 мг / кг.

У численних роботах показано, що парентеральне введення фенобарбіталу в дозі 10 мг / кг двічі (в перші години після народження і повторно через 1 2 - 2 4 год) достовірно покращує резистентність нейронів до гіпоксії та віддалені неврологічні наслідки. Однак у більшості неонатальних центрів така терапія застосовується лише при судомах, розвинулися в перші години життя. Підтримуюча доза фенобарбіталу (після навантажувальної в першу добу 20 мг / кг) - 3-4 мг / кг маси тіла на добу.

У першу добу життя, особливо при невосстановівшемся діурезі (тобто на тлі олігурії), салуретики та інші сечогінні зазвичай неефективні. Фуросемід в дозі 1 - 2 мг / кг 2 рази на добу призначають лише дітям старше 2 днів життя при великих збільшення маси тіла (звичайно, на тлі обмеження ін-фузионной терапії).

Терапія антікальціевимі препаратами в гострому періоді асфіксії новонароджених знаходиться в ситуації дослідження, і схеми застосування цих препаратів не відпрацьовані.

Ноотропні препарати (від грец. Noos - мислення) активно впроваджуються в неонатологію. Дослідження Н. В. Богатирьової та І. В. Сиротине показали, ч т о фармакокінетика пірацетаму (ноотропіл) у дітей с т а р ш е 5 - 7 - г о дня життя в принципі аналогічна такій у дорослих. Р. А. Жетіщев показав, що струминне внутрішньовенне введення пірацетаму в дозі 50 мг / кг дітям, які народилися в асфіксії, сприяє нормалізації показників мозкового кровотоку. За нашими даними, використання пірацетаму в згаданих вище дозах двічі протягом перших годин життя (при народженні і через 4-6 год) з подальшим повторним призначенням з 6-го дня життя всередину в добовій дозі 200-300 мг / кг покращує стан дітей, народилися в асфіксії, і сприяє більш швидкій неврологічної їх реабілітації. З побічних явищ ми відзначали деяку стимуляцію судомної активності, але лише у дітей із судомами в анамнезі. Крім того, згідно з даними Г. Н. Чумакової, бенкету-цетам знижує агрегаційну активність тромбоцитів, але цей ефект мінімальний при разовій дозі препарату 35 мг / кг. І все ж якщо дитина вже отримує з різних показаннями кілька тромбоцитарних інгібіторів, то краще пірацетам не призначати. Пірацетам сприяє швидшому виведенню дитини із коматозного стану, в тому числі при набряку мозку.

І. В. Сиротіна застосовувала пірацетам в пологах у жінок з вираженою плацентарною недостатністю (діагностована за допомогою ультразвукового дослідження плаценти) за такою схемою: перше введення - з початком пологової діяльності - 2 5 м л 2 0% розчину пірацетаму в 1 0 0 м л 5% розчину глюкози або ізотонічного розчину натрію хлориду внутрішньовенно крапельно протягом 2 0 - 3 0 хв, наступні введення (від 1 до 4 разів з інтервалом 2 год) - 10 мл 20% розчину також внутрішньовенно крапельно. Встановлено, що така терапія поліпшує перебіг пологів і не збільшує крововтрату; підвищує стійкість плоду до гіпоксії, що проявляється і в поліпшенні оцінки дітей за шкалою Апгар при народженні, і в зниженні частоти неврологічних ускладнень як в ранньому неонатальному періоді, так і при катамнестическом дослідженні в Протягом першого року життя. У рандомізованих групах дітей, які народилися в асфіксії, рівень ВВ-ізоферменту креатинфосфокінази (мозкова фракція креатинфосфокінази) у плазмі крові був достовірно нижче на 3-й день життя у новонароджених, матері яких отримували пірацетам в пологах.

Як ноотропних препаратів, що поліпшують трофічні процеси в головному мозку, у новонароджених з ДІЕ використовують також інстенон (10-15 мг / кг / сут., За етофіліну), пантогам (40 мг / кг / сут.), Пиридитол (5 крапель суспензії на 1 кг маси тіла на добу), фенібут (40 мг / кг / сут.), Кортексин (10 мг / кг / сут.) та ін З цих препаратів пантогам не стимулює судомну активність. Церебролізин, курси вітамінів Bj, B ^, В12 призначають дітям з ГІЗ зазвичай старше 2 тижнів. Церебролізин протипоказаний дітям із судомами в анамнезі.

Слід підкреслити, що перераховані вище препарати в неонатології широко використовують лише в Росії та країнах СНД, а рандомізованих досліджень, в яких була б доведена їхня користь, не проводилося. За кордоном згадані препарати у новонароджених і грудних дітей не застосовують. За даними неврологів, що спеціалізуються на лікуванні дорослих, рандомізовані дослідження показали, що при церебральної ішемії в перші 3-6 год ефективні гліатілін (Одинак ??М.М., Вознюк І.?., 1999), інстенон (Скоромец А.А., 1999 ), гліцин і семакс (Скворцова В., 2003). Докладніше про застосування ноотропів у дітей можна прочитати в нашому огляді (Шаба-лов Н.П. та ін, 2001).