Інші антитромбоцитарні препарати

Дипіридамол іноді призначають пацієнтам, які не переносять аспірин, проте він менш ефективний. Він перешкоджає адгезії тромбоцитів в місцях судинного ураження, потенціює антитромбоцитарних ефект PGI2, а у високих дозах підвищує в тромбоцитах рівень цАМФ, який, у свою чергу, знижує [Са + +] в цитозолі і гальмує агрегацію тромбоцитів (мал. 17.17).

Докази позитивної дії самого дипіридамолу відсутні, тому його не слід призначати замість аспірину, якщо тільки у хворого немає непереносимості ацетилсаліцилової кислоти. Його зрідка використовують в комбінації з варфарином для посилення антітромботичного ефекту у хворих з рецидивуючою тромбоемболією, пов'язаною з установкою штучних клапанів серця. Ця комбінація аспірину з варфарином є більш ефективною. Набагато частіше дипіридамол використовують при фармакологічному стрес-тесті, коли його вводять внутрішньовенно, щоб блокувати видалення аденозину і посилити, тим самим, його вазодилатируючу дію на коронарні судини.

Серед побічних ефектів дипіридамолу відзначають роздратування шлунково-кишкового тракту, головний біль, запаморочення, припливи, а іноді і стенокардію, викликану надмірною коронарною вазодилатацією.

Для агрегації тромбоцитів і утворення згустку необхідні відповідні зміни IIb / Ша-глікопротеїнових (ДП)-рецепторів мембран, які зв'язуються з фібриногеном. Тиклопідин необоротно блокує ці рецептори й унеможливлює їх зв'язування з фібриногеном; внаслідок цього запобігається можливість агрегації тромбоцитів та утворення тромбоцитарного згустку.

Тиклопідин ефективний у профілактиці ішемічного інсульту у хворих, які перенесли раніше мозковий інсульт або минущу ішемію головного мозку. Разом з тим, його застосування обмежене через найбільш серйозні побічні дії - агранулоцитозу, який може виявитися небезпечним для життя. Таким чином, цей препарат призначають, в основному, тим пацієнтам, які не переносять аспірин. Використання коротких курсів тиклопідину може виявитися корисним для профілактики оклюзії, що розвивається після установки внутрішньокоронних стентів.

Принциповий механізм агрегації тромбоцитів полягає у зв'язуванні молекул фібриногену з ДП IIb / ІІІа-рецепторами, в результаті чого тромбоцити злипаються один з одним. До цих тромбоцитарних рецепторів були отримані моноклональні антитіла, які зв'язуються з рецептором і гальмують агрегацію. Перший з таких агентів, абціксімаб, ефективно запобігає зв'язування фібриногену, фактора Віллебранда та інших молекул адгезії з IIb / ІІІа-рецепторами; було показано, що при цьому знижується частота епізідов ішемії після коронарної ангіопластики. В даний час активно вивчаються інші позитивні властивості цих препаратів.

Антикоагулянти втручаються в каскад згортання крові і порушують вторинний гемостаз. Оскільки кінцевим результатом як внутрішнього, так і зовнішнього шляху згортання крові є утворення фібринового згустку під дією тромбіну, основна мета антикоагулянтної терапії полягає в придушенні активності тромбіну (наприклад, за допомогою гепарину і подібних з'єднань) або в зниженні продукції функціонально активного протромбіну (з допомогою варфарину).

Гепарин є полімер мукополісахаридом, що несе на собі сильний негативний заряд і надає багатофакторний вплив на процес коагуляції. Антикоагулянтний ефект гепарину як такого досить слабкий, проте при зв'язуванні в кровотоці з антитромбіном III (AT III) його антикоагулянтна здатність зростає. AT III - це білок, який пригнічує дію тромбіну та інших факторів згортання. При утворенні комплексу гепарину з AT III, його спорідненість до тромбіну зростає в 1000 разів, в значній мірі пригнічуючи здатність тромбіну опосредкувати утворенню фібрину з фібриногену. Комплекс гепарин-AT III інгібує і активність фактора X, вносячи додатковий внесок у антикоагулянтну дію препарату. Більше того, гепарин, зв'язуючись з фактором Віллебранда і блокуючи його активність, робить і антитромботичну дію.

Гепарин застосовують парентерально, оскільки він не всмоктується в ШКТ. При гострих станах застосовують внутрішньовенне болюсне введення гепарину з подальшою безперервною інфузією препарату. Біодоступність гепарину у різних людей різна, оскільки препарат представляє собою гетерогенну суміш молекул, що зв'язуються з білками плазми, макрофагами і ендотеліальними клітинами. Через можливу нейтралізацію дії гепарину індивідуальна залежність ефекту від дози часто виявляється непередбачуваною. У зв'язку з цим, для забезпечення надійного контролю швидкості введення лікарського препарату необхідно проводити моніторування антикоагулянтного ефекту (найчастіше на підставі величини активованого часткового тромбопластинового часу).

Внутрішньовенні ін'єкції гепарину показані при наступних серцево-судинних захворюваннях: 1) нестабільна стенокардія 2) гострий ІМ з подальшою тромболітичною терапією тканинним активатором плазміногену або при поширенні обширного порушення скоротливості ЛШ, 3) емболія легеневої артерії або проксимальний тромбоз глибоких вен (ТГВ) 4) якщо хворий, який потребує тривалої антикоагулянтної терапії, неспроможна приймати препарат per os (наприклад, хворі з штучним клапаном серця в післяопераційному періоді). Часто хворим, які знаходяться в стаціонарі або на постільному режимі і не отримують гепарин внутрішньовенно, для профілактики ТГВ призначають підшкірні ін'єкції гепарину у фіксованих низьких дозах.

Найбільш серйозним побічним ефектом гепарину є кровотеча, в тому числі, можливість внутрішньочерепного крововиливу при надлишку антикоагулянта. Приблизно у 2,5% пацієнтів розвивається індукована гепарином тромбоцитопенія. У м'яких формах (коли вважається, що тромбоцитопенія викликана індукованої гепарином агрегацією тромбоцитів) вона протікає безсимптомно, проте, на більш важких випадках може стати причиною кровотечі або тромбозу (обумовленого виробленням антитіл до тромбоцитах, результатом чого буде їх агрегація). У хворих, що знаходяться на тривалому лікуванні гепарином, може розвинутися остеопороз (понижене утворення і прискорена резорбція кісткової тканини), механізми цього процесу, проте, поки не встановлені.

При передозуванні гепарину або при небезпечних для життя кровотечах, що виникли при його застосуванні, використовують внутрішньовенні ін'єкції протамінсульфату, який утворює з гепарином стабільний комплекс і негайно блокує його антикоагулянтну дію.

Деякі недоліки стандартних препаратів гепарину (зокрема, короткий період напіввиведення, непередбачувана біодоступність) вдалося усунути за допомогою створення гепарину з низькою молекулярною вагою (НМГ), який нещодавно з'явився в арсеналі клініцистів. НМГ отримують деполімеризації стандартного гепарину, при цьому утворюються фрагменти, які становлять приблизно третину вихідної молекули. НМГ взаємодіє з AT III, а утворений комплекс пригнічує активність фактора згортання крові Ха. З теоретичної точки зору НМГ має ряд переваг у порівнянні зі стандартним препаратом, а саме: 1) він здатний інгібувати пов'язаний з тромбоцитами фактор Ха і за рахунок цього надавати більш виражений антикоагулянтний ефект, 2) він меншою мірою зв'язується з білками плазми і ендотеліальними клітинами, тому характеризується більш передбачуваною біодоступністю і більшою тривалістю дії, і 3) він меншою мірою зачіпає функцію тромбоцитів і тому викликає менше геморагічних ускладнень. З практичної точки зору основною перевагою НМГ є те, що він набагато більш зручний у застосуванні: його призначають підшкірно 1 раз в день у фіксованій дозі, при цьому лабораторного контролю за його дією не потрібно.

У клінічних випробуваннях було показано, що НМГ настільки ж ефективний і безпечний для профілактики ТГВ, як і стандартний гепарин. Більше того, частота розвитку тромбоцитопенії при використанні НМГ набагато нижче. Є докази того, що НМГ ефективний у профілактиці ТГВ після операції на тазостегновому або колінному суглобах, або на черевній порожнині, цілком імовірно, що клінічні показання до його застосування будуть розширюватися.