Головна/Лікування хвороб/Патофізіологія захворювань серцево-судинної системи


У таблиці 17.5 перераховані вазодилататори прямої дії: гідралазін, міноксидил, нитропруссид і діазоксид. Гідралазин і міноксідил в основному використовують перорально для тривалої терапії, тоді як нитропруссид і діазоксид застосовують внутрішньовенно при більш гострих ситуаціях.

Гідралазин є потужним прямим вазодилататором, що здійснює свою дію на рівні прекапілярних артеріол, не надаючи ніякого впливу на системні вени. Тонкі клітинні механізми його дії залишаються невідомими. Падіння артеріального тиску, обумовлене дилатацією артеріол, призводить до опосредуемого барорецепторами підвищення тонусу симпатичної нервової системи і стимуляції серцевої діяльності (наприклад, рефлекторна тахікардія). В результаті у хворих, що страждають коронарною хворобою серця, може розвинутися ішемія міокарда. Щоб пом'якшити цю небажану реакцію, гідралазин часто призначають в комбінації з р-блокатором.

Гидралазин застосовують, в основному, у якості антигіпертензивного засобу другого ряду в комбінації з іншими лікарськими препаратами, якщо не вдається належним чином контролювати артеріальний тиск за допомогою інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію, бета-блокаторів та діуретиків. Іноді для лікування серцевої недостатності у хворих із систолічною дисфункцією гідралазин застосовують у комбінації з венозним вазодилататором ізосорбіду динітрату. При такій комбінації у хворих з м'якою та помірною серцевою недостатністю спостерігається поліпшення стану і зниження смертності, однак не настільки ефективно, як при використанні інгібіторів АПФ.

Гидралазин характеризується низькою біодоступністю, що обумовлено його інтенсивним метаболізмом при першому проходженні через печінку. Разом з тим, перетворення цього препарату залежить від швидкості його ацетилювання, характерної для конкретного хворого; в середньому, у 50% пацієнтів швидкість ацетилювання в печінці висока, а у решти 50% - низька. У осіб з низькою швидкістю ацетилювання гідравзина його деградація в печінці знижена, біодоступність підвищено і, відповідно, антигіпертензивний ефект більш виражений; особи з високою швидкістю ацетилювання відрізняються протилежними властивостями. Гидралазин характеризується коротким часом напіввиведення (2-4 години), проте його ефект зберігається протягом 12 годин, оскільки суттєва частина препарату міцно пов'язується із судинною тканиною.

Вазодилататори прямої дії

До типових побічних ефектів гідралазину відносяться головний біль (розширення мозкових судин), прискорене серцебиття (рефлекторна тахікардія), припливи (підвищення системної вазодилатації), нудота і анорексія. Як зазначалося вище, якщо гідралазин не комбінувати з р-блокатором, тахікардія, обумовлена рефлекторною стимуляцією активності симпатичної нервової системи, може викликати напади стенокардії у хворих з ішемічною хворобою серця. Нарешті, у деяких пацієнтів, особливо у хворих з низькою швидкістю ацетилювання гідралазину, може розвинутися вовчакоподібний синдром, для якого характерні арталгії, міалгії, висип і лихоманка. Цей синдром розвивається приблизно у 10% осіб з низькою швидкістю ацетілірування препарату і зникає при його скасуванні.

Міноксидил, аналогічно гідралазину, викликає дилатацію артеріол, практично не впливаючи на венозний тонус. Механізм його дії полягає, можливо, у збільшенні проникності калієвих каналів, у результаті чого розвивається гіперполяризація гладком'язових клітин і відбувається релаксація. Як і при прийомі інших сполук, вибірково викликає дилатацію артеріол, рефлекторна стимуляція активності симпатичної нервової системи супроводжується появою ряду небажаних ефектів, у тому числі, збільшенням ЧСС і скоротливості міокарда, які усуваються при паралельному призначенні р-блокаторів. Крім того, зниження ниркової перфузії часто призводить до затримки рідини, тому зазвичай в якості супутньої терапії призначають діуретики.

Міноксидил застосовують у клініці, в основному, для лікування вираженої або важко піддающоючої лікуванню артеріальної гіпертензії; особливо він показаний хворим з нирковою недостатністю, у яких часто не вдається досягти позитивних результатів за допомогою інших антігіпертензівних засобів. Препарат добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту та метаболізується, головним чином, у печінці шляхом утворення глюкуронідів, однак приблизно п'ята частина його виводиться в незмінному вигляді з сечею. Незважаючи на короткий період напіввиведення, фармакологічний ефект міноксидилу зберігається навіть після зниження його концентрації в сироватці крові; це, імовірно, обумовлено тим, що препарат, аналогічно гідралазину, міцно пов'язується із судинною стінкою.

До побічних ефектів міноксидилу, крім рефлекторної стимуляції симпатичної нервової системи і затримки рідини в організмі, належать гіпертрихоз (надлишковий ріст волосся) і іноді ексудативний перикардит, механізм якого невідомий.

Нітропрусид натрію являє собою потужний вазодилататор, що впливає на тонус як артеріол, так і вен; його застосовують для купірування гіпертонічного кризу, а також в палатах інтенсивної терапії внутрішньовенно для контролю рівня артеріального тиску. Крім того, цей препарат використовують для зменшення переднавантаження і постнавантаження на серце при важкій ЗСН. Нітропрусид натрію являє собою комплексну сполуку заліза, ціанідні групи і нітрозних частини; в результаті його метаболізму в еритроцитах утворюється оксид азоту (мал. 17.7.). Оксид азоту, активуючи гуанілатциклазу в гладком'язових клітинах, викликає вазодилатацію.

Гемодинамічний ефект нітропрусиду натрію зумовлений його здатністю знижувати артеріальний опір і підвищувати венозну ємність. У пацієнтів з непорушеною функцією ЛШ він викликає зниження серцевого викиду за рахунок зменшення венозного повернення. Проте у хворих з порушенням скоротливої функції ЛШ індуковані нітропрусидом натрію зниження загального судинного опору супроводжується збільшенням серцевого викиду, так як веноділатація призводить до зниження переднавантаження і зменшення повернення крові в серці.

Вазодилататори прямої дії

При цьому гідростатичний тиск у легеневих капілярах падає, в результаті чого зменшується застій крові в малому колі кровообігу.

Нітропрусид натрію є препаратом вибору при гіпертонічних кризах, що зумовлено його високою ефективністю і швидкістю дії. Оскільки терапія нітропрусидом натрію може супроводжуватися опосредуемої барорецепторами рефлекторною активацією симпатичної нервової системи, його часто комбінують з симпатолітікамі, наприклад, з р-блокаторами.

Нітропрусид натрію слід застосовувати у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії. Його ефект розвивається протягом 30 с після введення; максимальний ефект досягається через 2 хвилини і зникає через кілька хвилин після закінчення введення. В еритроцитах нитропруссид натрію метаболізується до оксиду азоту і ціаніду, останній у присутності донора сульфгідрильних груп трансформується в печінці в тіоціанат, який виводиться з сечею. При тривалому застосуванні препарату, особливо при порушенні функції нирок, відбувається накопичення тіоціанатів і розвивається токсична дія, що проявляється у вигляді пелени перед очима, шуму у вухах, втрати орієнтації та / або нудоти. Таким чином, якщо нитропруссид натрію застосовується більше 24 годин, вкрай важливо моніторувати рівень тіоціанат в сироватці крові. Крім того, занадто швидке введення нітропрусиду натрію або дефіцит в печінці джерела сульфгідрильних груп можуть привести до летального результату унаслідок отруєння ціанідом, першими ознаками якого служать метаболічний ацидоз, головний біль і нудота з подальшою втратою свідомості.

Диазоксид являє собою ще один потужний дилататор артеріол. Механізм його дії полягає в активації АТФ-чутливих калієвих каналів, у результаті чого відбувається гіперполяризація гладком'язових клітин артеріол і вазодилатація. Як і в інших вазоділататор, падіння опору супроводжується рефлекторною активацією симпатичної нервової системи і тахікардією, а також затримкою в організмі рідини, обумовленою активацією ренінангіотензинової системи. Раніше діазоксид використовували, в основному, при гіпертонічних кризах, однак, його застосування скоротилася у зв'язку з появою нових препаратів, які краще переносяться хворими.

Диазоксид застосовують тільки внутрішньовенно, його дія настає досить швидко. Основними побічними діями є надлишкова артеріальна гіпотензія і рефлекторна стимуляція симпатичної нервової системи. Крім того, діазоксид пригнічує виділення інсуліну клітинами підшлункової залози, що може призвести до розвитку гіперглікемії.