Захворювання залоз внутрішньої секреції

Захворювання щитовидної залози

Основні гормони, що синтезуються в клітинах щитовидної залози і секретуються в кров, - тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3). Необхідними компонентами для синтезу тиреоїдних гормонів є йод і амінокислота тирозин, що надходять в організм з харчовими продуктами.

За добу щитовидна залоза секретує 80 - 100 мкг Т4. Близько 30% цього гормону перетворюється в Т3 (30 мкг/доб.). Приблизно 80% загальної кількості Т3 утворюється в результаті дейодування Т4 в периферичних тканинах (головним чином у печінці та нирках), а 20% секретується щитовидною залозою. Гормональна активність Т3 у 3 рази вище, ніж Т4. Інший шлях метаболізму Т4 - утворення позиційного ізомеру Т3 - реверсивного Т3 (гТ3).

Гормони щитовидної залози знаходяться в сироватці крові як у вільній, так і в зв'язаній формі, причому гормональною активністю володіють тільки вільні Т4 і Т3 (FT4 і FT3). Переважна кількість зазначених гормонів міцно пов'язано з транспортними білками, в першу чергу з тіроксінзв'язуючим глобуліном (75% зв'язаного Т4 і більше 80% зв'язаного Т3), тироксинзв'язуючого преальбуміном і альбуміном (15 і 10% пов'язаного Т4 відповідно). Частка FT4 і FT3 дуже мала: відповідно 0,03 і 0,3% їх загального вмісту в сироватці.

Найважливішим біологічним ефектом тиреоїдних гормонів вважається стимуляція синтезу білка. Т4 і Т3 впливають також і на процеси, що протікають в мітохондріях та інших органелах, в клітинній мембрані і цитоплазмі, де контролюють утворення тепла, швидкість споживання кисню і інтенсивність окислювальних процесів, активність ферментативних систем, процеси росту, диференціювання ряду тканин організму. У ссавців і людини тиреоїдні гормони особливо важливі для розвитку ЦНС. Рецептори до Т3 в клітинах головного мозку з'являються з 8-го тижня внутрішньоутробного розвитку, тобто до початку функціонування власної гіпоталамо-гіпофізарійнотиреоїдної системи. Тиреоїдні гормони стимулюють проліферацію та міграцію нейробластів, зростання аксонів і дендритів, диференціювання і мієлінізацію олигодендроцитів, формування синапсів; активують експресію гена, що кодує білок мієліну, а також сприяють накопиченню липидів і глікопротеїдів в нервовій тканині. Таким чином, материнський тироксин (а в клітинах головного мозку плода єдиний шлях отримання Т3 - внутрішньоклітинний дейодування Т4) сприяє розвитку ЦНС плода і особливо міграції нейронів в кору головного мозку в I триместрі вагітності.

Зачаток щитовидної залози виникає на 3-4-му тижні внутрішньоутробного розвитку як випинання вентральної стінки глотки між I і II парами зябрових кишень біля основи язика. З 10 - 12 - го тижня щитовидна залоза плоду здатна захоплювати йод, синтезувати йодтироніни і накопичувати колоїд. Необхідний для синтезу гормонів щитовидної залози йод надходить від матері і частково утворюється в плаценті в результаті дейодирування Т4. До 50% тироксину в крові новонародженого може бути материнського походження. Поступово функціональна активність щитовидної залози наростає, і до 36-го тижня концентрація тироксину і трийодтироніну в крові плода досягає рівня дорослих.

Вроджений гіпотиреоз (ВГ) - захворювання, обумовлене повною відсутністю або зменшеною продукцією тиреоїдних гормонів щитовидної залозою або зниженням їх дії на тканини-мішені. Зустрічається з частотою від 1: 1700 до 1: 5500 новонароджених. Дівчата хворіють в 2 рази частіше за хлопчиків.

Етіологія. У 85 - 90% хворих первинний ВГ обумовлений гіпоплазією або аплазією щитовидної залози внаслідок ураження її зачатка на 4 - 9 - му тижні внутрішньоутробного розвитку. Порушення формування щитовидної залози можуть бути пов'язані з впливом тиреостатичних препаратів (мерказоліл, великі дози йоду, броміди, солі літію, транквілізатори), прийнятих жінкою в I триместрі вагітності; антитиреоїдних антитіл при аутоімунному тиреоїдиті у матері; токсичних і ряду хімічних речовин. У частини дітей причиною ВГ можуть бути внутрішньоутробні інфекції. Доведено етіологічна роль рентгенівського або радіоактивного опромінення вагітної, попадання в її організм радіоактивних ізотопів йоду (у тому числі прийом Ш1 з діагностичною або терапевтичною метою).

Набагато рідше причиною первинного ВГ є генні дефекти біосинтезу або секреції тиреоїдних гормонів, успадковані частіше за аутосомнорецессивним типом. Гени, що контролюють синтез гормонів щитовидної залозою, картировані на 1-й і 22-й хромосомах.

Зниження функції щитовидної залози внаслідок недостатності тиреотропного гормону гіпофіза (вторинний гіпотиреоз) або тіроліберіна (третинний гіпотиреоз) може бути наслідком аплазії або гіпоплазії гіпофіза або гіпоталамуса, крововиливи, гіпоксії гіпоталамо-гіпофізарних відділів мозку при ускладненому перебігу вагітності та пологів. У цих випадках, як правило, є недостатність та інших тропних гормонів гіпофіза, нерідко в поєднанні з вадами розвитку особи (ущелина губи і піднебіння, орбітальний гіпертелоризм, єдиний центральний різець), серця, шлунково-кишкового тракту та ін Ізольований вторинний і третинний гіпотиреоз може розвиватися в результаті дуже рідкісного спадкового дефекту синтезу тиреотропного гормону.

Патогенез. Стійка недостатність тиреоїдних гормонів, що виникла внутрішньоутробно, призводить до порушення диференціювання мозку та периферичної нервової системи: зменшення кількості нейронів, недорозвинення деяких відділів мозку, частіше мозочка, зорових і слухових аналізаторів, порушення міелінізації нервових волокон. Ці зміни майже незворотні при пізньому (після 3-4-тижневого віку) початку адекватної замісної терапії. Крім того, в нейронах мозку, синапсах знижується утворення моноамінів, нейропептидів, нейромедіаторів та інших біологічно активних речовин, знижена кількість рецепторів до катехоламінів, що супроводжується пригніченням функції ЦНС.

В умовах недостатності тиреоїдних гормонів знижується утворення енергії, синтез білка, липогенез і ліполіз, глюконеогенез, біосинтез деяких гормонів (соматотропін, глікокортікоіди тощо), ферментів і гормонів печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту; в тканинах накопичується мучин. Зазначені зміни при ВГ з'являються ще внутрішньоутробно, але навіть при важкому гіпотиреозі в перші години і дні життя у дитини зазвичай виражені слабо, оскільки компенсуються за рахунок транспортної, гормональної функції плаценти. Після народження метаболічні порушення поступово наростають і приводять до формування затримки росту і диференціювання скелета, зниження функціональної активності скелетних і гладких м'язів, кровотворної системи, шкіри, ендокринних залоз, гуморального і клітинного імунітету, активності ферментів печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту.

Клінічна картина ВГ розвивається поступово. Виразність симптомів залежить від причини і тяжкості гіпотиреозу. Якщо явні симптоми відзначаються вже на першому тижні життя, можна запідозрити важку форму гіпотиреозу внаслідок аплазії або різкої гіпоплазії щитовидної залози. Гіпотиреоз внаслідок помірної гіпоплазії, ектопії щитовидної залози або порушень гормоногенеза може не мати клінічних проявів у період новонародження і навіть виявитися після 2-6-річного віку. Пальпована щитовидна залоза, або великий зоб (зустрічається рідко), частіше вказують на транзиторний характер гіпотиреозу. Крім того, стерта клінічна картина ВГ може бути обумовлена грудним вигодовуванням, оскільки грудне молоко містить досить значну, але недостатню для повної компенсації кількість тиреоїдних гормонів. Однак ряд симптомів дозволяє запідозрити ВГ вже в перші дні життя.

Дитина з ВГ частіше народжується від переношеної вагітності або на 40-42-му тижні після родостимуляції. Нерідко виникають ускладнення в пологах: затяжні пологи, внутрішньоутробна гіпоксія, що вимагають термінового втручання. Довжина тіла при народженні середня, маса тіла нормальна або більше 4 кг.

У період новонародження відзначають наступні симптоми: окружність голови звичайно нормальна, але джерельця (не тільки лобове, але і мале) великих розмірів (розміри малого джерельця> 0,5 см бувають не більше, ніж у 3% здорових дітей), відкритий саггітальний шов. Обличчя і тулуб кілька набряклі, тургор тканин підвищений, фізіологічний гіпертонус згиначів і рефлекси новонароджених збережені, загальмовано час ахіллового рефлексу. Характерно пізніше відпадання пуповинного залишку, розбіжність прямих м'язів живота, пупкова грижа. При огляді у сні можна виявити помірну брадикардію і приглушення тонів серця.

З віком симптоми ВГ стають більш очевидними і досягають повного розвитку до 3-6-місячного віку. У більшості випадків щитовидна залоза у хворих ВГ не збільшена, але при порушеному синтезі тиреоїдних гормонів можна виявити її збільшення вже при народженні (м'який, ферментний зоб).

Вторинний гіпотиреоз у цілому характеризується менш виразною клінічною картиною, ніж первинний, оскільки при дефіциті ТТГ перебіг захворювання не такий важкий. У клінічній картині на перший план виступають ознаки дефіциту інших тропних гормонів, особливо гормону росту. У новонароджених такими ознаками можуть бути гіпоглікемія, мікропеніс, гіпоплазія мошонки, крипторхізм (іноді в поєднанні з вадами розвитку лицьового черепа).

Діагноз. Запідозрити ВГ на підставі клінічних ознак вдається не більше ніж в 5% випадків. Клінічні симптоми хвороби в період новонародження незначні, неспецифічні або взагалі відсутні, що може бути обумовлено захисною дією материнських гормонів, нормальним рівнем Т3 на фоні зниженого рівня Т4. Існує думка, що можливості клінічної діагностики ВГ можна підвищити, використовуючи метод бальної оцінки найбільш типових симптомів.

Звичайні лабораторні методи діагностики ВГ в період новорождення малоінформативні, оскільки гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, зниження вольтажу зубців QRS і брадикардія на ЕКГ, відставання кісткового віку від паспортного часто з'являються у хворих тільки після 3-6-місячного віку.

Найбільш надійним методом діагностики ВГ у новонароджених є дослідження вмісту тиреоїдних гормонів у крові. 

Оскільки гіпотиреоз у новонароджених має дуже слабкі клінічні прояви, а також через те, що розумову відсталість можна запобігти лише раннім лікуванням, проводять скринінг всіх новонароджених на гіпотиреоз.

В даний час в розвинених країнах світу рання діагностика ВГ будується на базі лабораторних скринінг-програм, що включають дослідження ТТГ і Т4 у всіх новонароджених дітей. Капілярну кров для дослідження беруть на 3 - 5 - й день життя на фільтрувальний папір і пересилають в лабораторію. Концентрації ТТГ нижче 20 мМО / л і Т4 вище 120 нмоль / л достовірно свідчить про відсутність ВГ. У більшості новонароджених з персистуючим вродженим гіпотиреозом значення ТТГ перевищує 50 мМО / л, а концентрація Т4 - нижче 60 нмоль / л. У цих випадках призначають лікування без додаткового обстеження. При підвищенні ТТГ в капілярній крові від 20 до 50 мМО / л і зниженому або нормальному рівні Т4 повторно визначають концентрацію ТТГ і тиреоїдних гормонів в сироватці венозної крові.

Підвищені рівні ТТГ і Т4 характерні для варіантів ВГ з високою резистентністю клітин-мішеней до тиреоїдних гормонів.

Підвищення концентрації ТТГ при нормальних рівнях Тз і Т4 буває при рідкісній (1:20 000 новонароджених) генетично обумовленій формі ВГ - зниженні чутливості тиреоцитів до ТТГ (зменшення числа рецепторів до ТТГ на клітинах щитовидної залози). Клініки гіпотиреозу немає. Нормалізація показників відбувається до 9-12-місячного віку.

Дефіцит ТЗГ характеризується зниженням рівня загального Т4 при нормальній концентрації ТТГ і Тз у крові. Це спадкове захворювання, зчеплене з Х-хромосомою, частота 1: 5000 новонароджених. Рівень FT4 нормальний, клінічні прояви гіпотиреозу відсутні.

Зниження рівня ТТГ нижче 0,5 мМО / л свідчить про вторинний або третинний ВГ. Зміст Т3 в крові може бути нормальним або зниженим при будь-якій формі ВГ.

У недоношених дітей, новонароджених з низькою масою тіла, а також у випадках гипотироксинемії визначення ТТГ і Т4 слід повторювати кожні 2 тижні. до 3-4-місячного віку для виключення випадків пізно проявляючого вродженого гіпотиреозу. Повторному обстеженню до 3-4-тижневого віку бажано піддавати і дітей, у яких є симптоми, схожі з симптомами ВГ, незалежно від результатів скринінгу, оскільки можливі хибно-негативні результати, хоча їх частота невелика (1:590 000 досліджень).

При нормальних показниках ТТГ і Т4 в сироватці крові, взятої до призначення тиреоїдних гормонів, лікування скасувати контроль - через 1 - 2 міс.

Якщо ж замісна терапія почата, лікування слід продовжити; уточнити діагноз після 1-1,5 років.

Важливо діагностувати ВГ в період новонародження і якомога раніше починати замісну терапію. Тому при неможливості гормонального обстеження допустимо поставити діагноз ВГ у дитини раннього віку при наявності хоча б трьох клінічних і одного непрямого лабораторного симптомів і почати лікування. Уточнити діагноз можна при ретельному спостереженні за динамікою клінічних симптомів на тлі замісної терапії і часом появи симптомів гіпертиреозу.

Нобходімим і достатнім показанням для лікування гіпотиреозу у новонародженого або немовляти є наявність біохімічних ознак захворювання, однак для уточнення причини або форми гіпотиреозу доцільно провести допоміжні дослідження. Розміри, розташування щитовидної залози, наявність ектопірованої тканини можна визначити при радіоізотопній сцинтиграфії з "Th. Це дослідження може бути проведене тільки до початку терапії (у дітей старше 1,5 - 2 років через 2 - 3 міс. - Після її скасування), оскільки прийом тиреоїдних гормонів блокує поглинання ізотопу щитовидною залозою. У вітчизняній практиці сцинтиграфію щитовидної залози проводять при підозрі на ектопію щитовидної залози. З'ясувати форму гіпотиреозу в ряді випадків допомагає визначення тіреоглобулина і тіреоідблокуючих антитіл у крові.

Диференціальний діагноз проводять з усіма хворобами, які супроводжуються енцефалопатією, гідроцефалією, пролонгованою жовтяницею, вродженим стридором, хворобою Гіршпрунга, анемією, а в більш старшому віці - затримками зростання, макроглосія, олігофренію. Слід пам'ятати, що ВГ ніколи не проявляється одним симптомом, а симптоми ВГ наростають з віком тим швидше, чим важче тиреоїдна недостатність.

Лікування. При будь-якій формі ВГ проводять замісну терапію тиреоїдними гормонами. В даний час найбільш поширений препарат для замісної терапії - тироксин (L-тироксин, левотироксин), але іноді застосовують трийодтиронин або комбіновані препарати - тіреотом, тіреокомб. 

Першочергова мета при лікуванні вродженого гіпотиреозу - якомога швидше підвищити рівень Т4 до норми, щоб запобігти або звести до мінімуму ураження ЦНС. Зазвичай використовують левотироксин у стартовій дозі 10-14 мкг/кг/доб. Вважається, що така доза безпечна і не викликає гіпертензію реоза у новонароджених та дітей раннього віку. При цьому показано, що рівень Т4 нормалізується вже через 1 тиждень. Однак у ряді випадків (наприклад, більш пізня діагностика гіпотиреозу, важкі супутні захворювання з серцево-судинної і дихальної недостатністю) доцільніше розпочати лікування з дози 10-15 мкг/добу., підвищуючи її кожні 3 - 5 днів до повної терапевтичної. Через 3 - 4 тижні від початку лікування визначають концентрації ТТГ і Т4 в крові і коригують дозу тироксину так, щоб рівень ТТГ зберігався на нижній, а Т4 - на верхній межі вікової норми. 

Поява симптомів гіпертиреозу (передозування тиреоїдних гормонів) на низьких дозах препаратів - менше 10-20 мкг тироксину на добу швидше за все свідчить про відсутність ВГ, особливо якщо спочатку діагноз не був підтверджений даними гормонального обстеження. Такі хворі обов'язково повинні бути обстежені в спеціалізованому відділенні як на тлі лікування, так і після його скасування.

При підозрі на транзиторний характер гіпотиреозу (рівень ТТГ залишається нормальним протягом усього періоду спостереження, потреба в левотироксині мінімальна, при УЗД або сцинтиграфії щитовидна залоза нормальна або збільшена) рекомендують у віці після 1,5 - 2 років тимчасово відмінити левотироксин на 1 міс. і повторити визначення FT4 і ТТГ, а також використовувати допоміжні методи дослідження.

Лікування вторинного гіпотиреозу у дитини з гипопитуитаризмом починають після оцінки та нормалізації (при необхідності) функції кори надниркових залоз. Замісна доза левотироксину при цьому становить зазвичай 2-2,5 мкг/кг/доб. Критерієм адекватності лікування служить нормальний рівень Т4.

Одночасно з замісною терапією в будь-якому віці обов'язково призначають масаж, гімнастику, препарати вітаміну D, по можливості, рекомендують принаймні до 9-12-місячного віку зберігати грудне вигодовування.

Спостереження за хворими ВГ включає регулярний огляд ендокринолога з оцінкою параметрів фізичного розвитку, кісткового віку, рівнів ТТГ та тиреоїдних гормонів у крові з корекцією при необхідності доз тиреоідних препаратів. Показано спостереження невропатолога, а надалі психолога, логопеда.

Прогноз. Правильно проведена розпочата до 3-4-тижневого віку замісна терапія забезпечує надалі у 97% хворих нормальний фізичний і розумовий розвиток. Прогноз погіршується при поєднанні ВГ з гіпоксично-травматичним ураженням ЦНС або ВУІ.