16.1. Метаболізму жовчних кислот

За останні 20 років отримані нові дані, в світлі яких необхідно переглянути і розширити уявлення про значення жовчі і жовчних кислот в організмі людини. Вдосконалення методів дослідження дозволило отримати нові відомості про жовчних кислотах, їх метаболізмі, кишково-печінковому кругообігу, вмісті в крові, тканинах, жовчі, здатності до утворення комплексних сполук з ліпідами, білками і пігментами. Встановлено нові факти, що свідчать про важливе значення жовчних кислот не тільки для діяльності шлунково-кишкового тракту, а й для функціонування систем дихання і кровообігу. Виявлено виражений вплив жовчних кислот на функціональний стан різних відділів нервової системи. Виявлено роль жовчних кислот як поверхнево-активних речовин внутрішнього середовища організму, які впливають на мембранні процеси клітин і внутрішньоклітинних структур. Жовчні кислоти були відкриті Штреккер в 1848 р., встановив, що в жовчі великої рогатої худоби є дві органічні кислоти: одна з них не містить сірку і має формулу C26H43NO6, а інша, навпаки, містить сірку і має формулу C26H45NSO7. Обидві ці кислоти, розщеплюючись, дають одну і ту ж нову кислоту - С24Н40О5, названу холевой у зв'язку з перебуванням її в жовчі. При розщепленні першого кислота, крім холевой, утворює гліцерин, друга - таурин, тому вони були названі відповідно Глік-холевая і таурохолевая кислоти. Відкриття Штреккер сприяло посиленому вивченню цього класу сполук.

Жовчні кислоти являють собою тверді порошкоподібні речовини з високою температурою плавлення (від 134 до 223 ° С), що володіють гірким смаком, погано розчинні у воді, краще - у спиртових і лужних розчинах. За хімічною структурою вони належать до групи стероїдів і є похідними хола-нової кислоти (С24Н40О2). Всі жовчні кислоти утворюються тільки в гепатоцитах з холестерину.

Серед жовчних кислот людини Bergstrom розрізняв первинні (холевая і хенодезоксихолева, синтезовані в печінці) і вторинні (дезоксихолевої і Літохолевая, що утворюються в тонкій кишці

з первинних кислот під дією бактеріальної мікрофлори кишечника). У жовчі людини містяться також аллохолевая і урсодсзоксіхолсвая кислоти - стереоізомери відповідно хо ~ лівої і хенодезоксихолевої кислот. У фізіологічних умовах у жовчі вільні жовчні кислоти практично не зустрічаються, оскільки всі вони пов'язані в парні з'єднання з гліцином або таурином. Фізіологічне значення кон'югатів жовчних кислот полягає в тому, що їх солі є більш полярними, ніж солі вільних жовчних кислот, легше секретуються і мають меншу величину критичної концентрації міцелоутворення.

Печінка - єдиний орган, здатний перетворювати холестерин в гідроксілзамещенние холановие кислоти, так як ферменти, що беруть участь у гідроксилювання і кон'югації жовчних кислот, перебувають у мікросомах і мітохондріях гепатоцитів. Кон'югація жовчних кислот, що здійснюється ферментним шляхом, відбувається в присутності іонів магнію, АТФ, НАДФ, СоА. Активність цих ферментів змінюється відповідно коливань швидкості циркуляції і складу пулу жовчних кислот в печінці. Синтез останніх контролюється механізмом негативного зворотного зв'язку, т. з. інтенсивність синтезу жовчних кислот у печінці обернено пропорційна струму вторинних жовчних кислот у печінку. У нормальних умовах синтез жовчних кислот у печінці у людини низький - від 200 до 300 мг на день. Перетворення холестерину в жовчні кислоти відбувається в результаті окислення бокового ланцюга і кар-боксілірованія С24 ~ атома. Далі насичується подвійний зв'язок між С4-і Сб-атомами. Оптична конфігурація гідроксігруппи при Сз-атомі змінюється: переходить з /?-Положення по-положення з введенням двох гідроксильних груп. Мабуть, все мікросом-формальні реакції гідроксилювання в біосинтезі жовчних кислот вимагають участі електронно-транспортного ланцюга, що включає ци-тохром-Р-450-і НАДФ-Н2-цитохром-Р ~ 450-оксидоредуктаз.

Етапи, які призводять до утворення холевой кислоти, відрізняються від етапів освіти хенодезоксихолевої кислоти. Фактично ці кислоти не перетворюються одна в іншу, в усякому разі у людей. Реакція процесу освіти холевой і хенодезоксихолевої кислот визначається за допомогою впливу на активність трьох основних гідроксилази, каталізують гідроксилювання в 1а-,'х ~ і С2б ~ положеннях. Перша реакція на шляху біосинтезу жовчних кислот - гідроксилювання холестерину в 1а-положенні - є сходинкою, що обмежує швидкість процесу в цілому. У 1972 р. було показано існування циклічних добових коливань активності клітинного ключового ферменту в біосинтезі жовчних кислот - холестерінбіосінтезе жовчних кислот - холестерин-7а-гідроксилази, обумовлених змінами синтезу самого ферменту. Виявилося, що зміна швидкості синтезу жовчних кислот і холестерину протягом доби відбувається одночасно з максимумом близько півночі. Час, необхідний для того, щоб запаси холестерину зрівноважили запасами холевой кислоти, так само 3-5 днів, а для дезоксихолевої кислоти - 6-10 днів. Це відповідає тому факту, що холсвая кислота - прямий дериват холестерину, а дезоксихолевої кислота - похідне хо ~ лівої кислоти.

Синтезовані в гепатоцитах жовчні кислоти екскретуються в жовч кон'югованими з гліцином або таурином і по жовчовивідних шляхах надходять в жовчний міхур, де і накопичуються. У стінках жовчного міхура відбувається всмоктування незначної кількості жовчних кислот - близько 1,3%. Натщесерце основний пул жовчних кислот знаходиться в жовчному міхурі, а після стимуляції їжею шлунка рефлекторно відбувається скорочення жовчного міхура і жовчні кислоти надходять у дванадцятипалу кишку. Жовчні кислоти прискорюють ліполізіс і підсилюють солюбилизацию і абсорбцію жирних кислот і моноглі-церідов. У кишечнику жовчні кислоти під впливом анаеробів в основній масі декон'югіруются і реабсорбуються, головним чином у дистальному відділі тонкої кишки, де і утворюються вторинні жовчні кислоти шляхом бактеріального дегідроксілі-вання з первинних. З кишечнику жовчні кислоти з струмом портальної крові знову потрапляють в печінку, яка абсорбує практично всі жовчні кислоти (приблизно 99%) з портальної крові; зовсім невелика кількість (близько 1%) потрапляє в периферичну кров. Ось чому, якщо є патологія печінки, її здатність абсорбувати жовчні кислоти з портальної крові і екскретуватися їх в загальний жовчний протік може бути знижена. Таким чином, рівень жовчних кислот у периферичній крові буде підвищуватися. Значимість визначення сироваткових жовчних кислот полягає в тому, що вони, будучи індикаторами холестазу, можуть бути у частини хворих показником захворювання власне печінки - індикатором гепатодепрессіі.

Встановлено, що активне всмоктування жовчних кислот відбувається в клубовому відділі тонкої кишки, тоді як пасивна абсорбція йде за рахунок концентрації жовчних кислот у кишечнику, оскільки вона завжди вище, ніж в портальної крові. За активної абсорбції всмоктується основна маса жовчних кислот, а на частку пасивної абсорбції випадає всмоктування незначної кількості. Всосавшиеся з кишечника жовчні кислоти зв'язуються з альбуміном і по ворітній вені транспортуються назад в печінку. В гепатоцитах токсичні вільні жовчні кислоти, які становлять приблизно 15% від усієї кількості жовчних кислот, всосавшихся в кров, перетворюються в кон'юговані. З печінки жовчні кислоти знову надходять в жовч у вигляді кон'югатів. Подібна ентерогепатична циркуляція в організмі здорової людини відбувається 2-6 разів на добу залежно від режиму харчування; 10-15% від всіх надійшли в кишечник жовчних кислот після декон'югаціі піддаються більш глибокої деградації в нижніх відділах тонкої кишки. В результаті процесів окислення і відновлення, що викликаються ферментами мікрофлори товстої кишки, відбувається розрив кільцевої структури жовчних кислот, що призводить до утворення ряду речовин, що виділяються з фекаліями в зовнішнє середовище. У здорової людини близько 90% фекальних жовчних кислот складають вторинні, тобто Літохолевая і дезок-сіхолевая кислоти. При використанні мічених жовчних кислот доведено, що лише незначна їх кількість може бути виявлено в сечі.

Жовчні кислоти в організмі людини виконують різні функції, основні з них - участь у всмоктуванні жирів з кишечнику, регуляція синтезу холестерину і регуляція жовчеутворення і жовчовиділення.

Жовчні кислоти відіграють важливу роль у перетравленні і всмоктуванні ліпідів. У тонкій кишці кон'юговані жовчні кислоти, будучи поверхнево-активними речовинами, адсорбуються в присутності вільних жирних кислот і моногліцеридів на поверхні крапельок жиру, утворюючи при цьому найтоншу плівку, що перешкоджає злиттю дрібних крапельок жиру в більш великі. При цьому відбувається різке зниження поверхневого натягу на межі двох фаз - води і жиру, що призводить до утворення емульсії з розмірами частинок 300-1000 ммк і Міце-лярного розчину з розмірами частинок 3-30 ммк. Освіта ми-целлярних розчинів полегшує дію панкреатичної ліпази, яка при впливі на жири розщеплює їх на гліцерин, легко всмоктується кишкової стінкою, і жирні кислоти, нерозчинні у воді. Жовчні кислоти, з'єднуючись з останніми, утворюють холеіновие кислоти, добре розчинні у воді і тому легко всмоктуються кишковими ворсинками у верхніх відділах тонкої кишки. Холеіновие кислоти у вигляді міцел всмоктуються з просвіту клубової кишки всередину клітин, порівняно легко проходячи мембрани клітин. Електронно-мікроскопічні дослідження показали, що в клітці зв'язок жовчних і жирних кислот розпадається: жовчні кислоти потрапляють через портальну вену в кров і печінку, а жирні кислоти, накопичуючись усередині цитоплазми клітин у вигляді грон найдрібніших крапель, є кінцевими продуктами всмоктування ліпідів.

Друга істотна роль жовчних кислот - регуляція синтезу холестерину та його деградації. Швидкість синтезу холестерину в тонкій кишці залежить від концентрації жовчних кислот в просвіті кишки. Основна частина холестерину в організмі людини утворюється шляхом синтезу, а незначна частина надходить з їжею. Таким чином, вплив жовчних кислот на обмін холестерину полягає у підтримці його балансу в організмі. Жовчні кислоти зводять до мінімуму наростання чи недолік холестерину в організмі.

Руйнування і викид частини жовчних кислот представляють найважливіший шлях екскреції кінцевих продуктів холестерину. Холева кислоти служать регулятором метаболізму не тільки холестерину, але й інших стероїдів, зокрема гормонів.

Фізіологічною функцією жовчних кислот є участь у регуляції екскреторної функції печінки. Жовчогінну властивість жовчних кислот, підтверджена багатьма авторами, використовується

для введення їх до складу жовчогінних засобів (дехолін, аллохол та ін.) Жовчні солі діють як фізіологічні проносні, посилюючи перистальтику кишечника. Цією дією холато пояснюються раптові проноси при вступі в кишечник великих кількостей концентрованої жовчі, наприклад при гипомоторная дискінезії жовчних шляхів. При закиданні жовчі у шлунок може розвиватися гастрит.

В даний час широко використовується метод радіоімунного дослідження кон'югованих жовчних кислот у сироватці крові людини. Цей метод став застосовуватися для кількісного визначення тотально циркулюючого в сироватці крові людини холілгліціна і сульфолітохолілгліціна. Demers і співавт., Kabayaski і співавт. зазначили, що вміст жовчних кислот у сироватці крові є дуже чутливим показником дисфункції гепатоцитів. La Russo та співавт. обстежили 36 пацієнтів з патологією печінки, підтвердженої пункційної біопсією, У всіх хворих визначали концентрацію жовчних кислот в сироватці крові. Відзначено, що у 20 з 25 пацієнтів зі зміною одного або двох традиційних біохімічних показників спостерігалися збільшені концентрації жовчних кислот. У решти 11 хворих вага біохімічні тести не були змінені, а концентрації жовчних кислот збільшені у 3. Дані цих авторів підтверджують той факт, що жовчні кислоти є основними маркерами холестазу у хворих з патологією гепатобіліарного тракту.

Визначення концентрацій жовчних кислот у сироватці крові хворих в умовах терапевтичного стаціонару є важливим діагностичним критерієм в оцінці активності і тяжкості патологічного процесу в паренхімі печінки і дозволяє в найбільш ранні терміни розпочати необхідну терапію.