Жовтяниці з прямою гіпербілірубінемією

LPHalamek, DKStevenson (2002) наступним чином групують причини неонатальних прямих гіпербілірубінемія (табл. 17.9).

За сучасними уявленнями, неонатальний гепатит і атрезія жовчо-вивідних шляхів - прояв однієї і тієї ж хвороби в динаміці (Масма-hon JR et al., 1998). За даними цих же авторів, в однієї третини - половини дітей з персистуючою обструктивної жовтяницею немає порушень прохідності жовчних шляхів.

Первинні гепатити новонароджених мають, як правило, інфекційний генез, і їх відносять до вроджених, тобто інфекційний агент проник до дитини внутрішньоутробно. Взагалі гепатити, діагностовані у перші три місяці життя, відносять до вроджених, хоча вони можуть бути пов'язані і з постнаталь-ним зараженням при переливанні крові та її компонентів (особливо у недоношених дітей). Однак інфекційну природу, причетність збудників, перерахованих у таблиці 17.9, при сучасних рівнях обстеження

Таблиця 17.9 Хвороби, які можуть призводити до кон'югованій гіпербілірубінемії (Halamek L. P. , Stevenson DK, 2002)

А. Порушення екскреції білірубіну гепатоцитами

Первинні гепатити:

Неонатальний ідіопатичний гепатит (гігантоклітинний гепатит).

Гепатити ідентифікованої етіології:

гепатит В;

краснуха;

цитомегалія;

токсоплазмоз;

коксаки-вірус;

ЕСНО-вірус 14 і 19;

простий герпес і вітрянка-зостер;

сифіліс;

лістеріоз;

туберкульоз.

Токсичні гепатити:

  Системні інфекційні хвороби, викликані:

кишковою паличкою (сепсис або сечова інфекція);

пневмококами;

протеєм;

сальмонелою;

ідіопатична діарея.

Кишкова непрохідність.

Парентеральне харчування.

Ішемічний некроз.

Гематологічні розлади:

ГБН (важкі форми).

Вроджена ерітропоетіческая порфірія.

Метаболічні розлади:

Дефіцит агантітріпсіна.

Галактоземія.

Тирозинемия.

Фруктоземія.

Гликогенние хвороба IV типу.

Хвороби накопичення ліпідів:

хвороба Німана-Піка;

хвороба Г про ш е;

хвороба Вольман.

Цереброгепаторенальний синдром (синдром Цельвегера).

Трисомія 18.

Муковісцидоз (кістофіброз).

Сімейний ідіопатичний холестаз - хвороба бейлер.

Гемохроматоз.

Ідіопатичний гипопитуитаризм.

Б. Порушення екскреції білірубіну в жовчовивідних шляхах

Атрезія внутрішньопечінкових жовчних шляхів:

Ізольовані.

Трисомія 18.

Поліспленіі-гетеротаксіі синдром.

Внутрішньопечінкових атрезія жовчних шляхів (не системна).

Алажілля синдром (артеріопеченочная дисплазія).

Внутрішньопечінкових атрезія жовчних шляхів, асоційована з лімфатичним набряком.

Позапечінкові стеноз або кіста загальної жовчної протоки.

Синдром жовчної пробки (синдром згущення жовчі).

Муковісцидоз (кістофіброз).

Пухлина печінки та жовчних шляхів.

Лімфатичний набряк жовчних шляхів.

вдається довести лише у 1 0 - 2 0% новонароджених з гепатитом, а у більшої частини хворих діагностують ідіопатичний гепатит.

Ідіопатичний неонатальний гепатит (ІНГ) - пролонгована кон'югованих гіпербілірубінемія без ознак генералізованого вірусного захворювання, якщо виключені верифіковані інфекційні агенти (тобто інфекції, перераховані в табл. 17.9), і специфічних аномалій обміну речовин (див. табл. 17.9) (Halamek LP, Stevenson DK, 2002). При біопсії печінки у дітей з ІНГ знаходять інтенсивну трансформацію гепатоцитів в багатоядерні гігантські клітини і тому захворювання іноді називають не-онатальним гігантоклітинним гепатитом. Гігантоклітинна трансформація гепатоцитів не є специфічною для якогось етіологічного фактора і виникає при розриві латеральних мембран прилеглих гепатоцитів з подальшим зниженням кількості жовчних канальців і прямої гіпербі-лірубінеміей (синдром зникнення жовчних протоків). Присутні і некрози гепатоцитів, запальна реакція, але вони можуть бути транзит-Торна, а гігантоклітинна трансформація гепатоцитів є багато місяців і навіть років.

Частота ІНГ становить, за даними зарубіжних авторів, 1: 5 0 0 0 - 1 0 000, а внутрішньопечінкових гіпоплазія жовчних шляхів без доведеного гепатиту - 1:50 000-70 000 новонароджених. Сімейний характер ІНГ зустрічається у 1 0 - 1 5% хворих.

Клінічна картина. Зазвичай діти з ІНГ (без або з внутрішньо-або внепече-нічними атрезії і гіпоплазії жовчних шляхів) народжуються без жовтяниці, вона з'являється між 2-й і 4-м тижнями життя. Пелюшки після сечовипускання темно-жовті. При типовому перебігу на 1 - 2 - му тижні з'являється знебарвлені стілець. Інтенсивність жовтяниці і вираженість знебарвленого стільця можуть коливатися день у день (флюктуірующая жовтяниця); поступово шкіра набуває сірувато-зеленуватий відтінок, а стілець - глинистий колір. Ги-пербілірубінемія носить зазвичай змішаний генез, тобто в крові високі рівні і білірубіндіглюкуроніда, і НБ. Іншими характерними ознаками є збільшення печінки з щільним її краєм (при пальпації), збільшення живота (нерідко з асцитом), порушення загального стану (поганий апетит, зригування, порушення смоктання і ковтання, низька прибавка маси тіла, м'язова гіпотонія, гіпорефлексія, здуття живота, млявість і ін), збільшення селезінки, нерідко геморагічний синдром (наслідок низького синтезу печінкою факторів згортання крові, тромбоцитопенії). У окремих хворих у клінічній картині можуть домінувати ознаки холестазу, цитолізу ге-патоцітов, печінковій недостатності. Рівень ?-фетопротеїну (а-ФП) в крові хворого залежить від тяжкості ураження печінки.

Гепатити ідентифікованої етіології. Природжений гепатит (ВГ), викликаний вірусами гепатиту В і С, в типових випадках проявляється жовтяницею на 2 - 3 - му місяці життя. Ризик розвитку У Г, викликаного вірусом гепатиту В, залежить від того, коли вагітна перенесла гострий гепатит В (НВ): якщо в I триместрі вагітності, то він становить 0 - 1 0%, якщо в II - 25%, якщо в III - 25-75%. Ризик НВ-інфекції дитини різко зростає, якщо у матері, крім HbsAg, під час вагітності виявляють і HBcAg або HBV ДНК. Ризик гепатиту у дитини в разі захворювання вагітної гепатитом С не перевищує 5%.

Клініка названих гепатитів практично не відрізняється від клініки ІНГ, але ознаки холестазу зазвичай або відсутні, або мінімальні.

Вроджені гепатити, зумовлені іншими збудниками, перерахованими в таблиці 17.9, характеризуються тим, що, крім прямої гіпербіліру-бінеміі, збільшення печінки, виявляють ознаки системного ураження, описані в попередньому розділі (зокрема, наведені в табл. 16.6). Ш. Шерлок і Дж.Дулі (1999) так описують особливості гепатитів при TORCH-інфекціях:

  Токсоплазменное ураження печінки зазвичай не важкі і характеризуються інфільтрацією портальних зон мононуклеарними клітинами, наявністю гістіоцитів, що містять токсоплазми, ознаками екстрамедулярно го кровотворення з помітним збільшенням окрашиваемого заліза.

  Синдром вродженої краснухи може поєднуватися з вродженими аномалі ями, генералізованими вірусними ураженнями печінки, мозку, ліг ких, серця та інших органів, персистенцією вірусу протягом всієї даль дальшої життя хворого. Жовтяниця та спленомегалія з'являються в перші дні життя, активність сироваткових трансаміназ підвищена незначи тельно. При гістологічному дослідженні печінки виявляються вогнищевий некроз гепатоцитів і фіброз портальних трактів, картина ги-гантоклеточного гепатиту. Зазвичай гепатит повністю дозволяється.

Вроджена цитомегалія протікає у більшості дітей безсимптомний. Проте можливо і фульмінантні перебіг хвороби з вродженою жовтяницею, пурпурою, гепатослленомегаліей, неврологічними легеневими порушеннями. У вижили можливо тривалий перебіг з персистуючий-цією жовтяниці, гепатомегалії та синдрому зникнення жовчних проток. В епітелії жовчних проток і рідко в гепатоцитах виявляються внутрішньоядерні включення вірусу.

Віруси простого герпесу можуть призвести до фульмінантний віремії з появою в печінці осередків некрозу за відсутності гігантських клітин, незначною запальної реакції. Описано розвиток фульмінант-ного гепатиту і при інфікуванні вірусом герпесу VI типу.

Парвовирусного інфекція І19 може привести до розвитку важкого гіга-токлеточного гепатиту, фульмінантний печінкової недостатності і апластичної анемії.

Перебіг вродженого гепатиту не передбачувано. Типовими ускладненнями при повному холестазі є вітамін-К-дефіцитний геморагічний синдром, вітамін-Е-дефіцитний синдром (анемія з шіловіднимі еритроцитами, акантоцітоз, тромбоцитоз, набряки, парези, зниження рефлексів), ви-Таміно-О-дефіцитний рахіт, гіпопротеїнемія. Іншими ускладненнями ВГ можуть бути підгострий або хронічний фіброзуючий гепатит і цироз печінки, портальна гіпертензія, гостра печінкова недостатність, прогресуюча гіпотрофія або гіпостатура, енцефалопатія, свербіж шкіри, ураження зубів (гіпоплазія емалі - борозенки, що оточують коронки зубів, хлородон-тин - жовто-зелений колір різців). За даними LPHalamek, DKStevenson (2002), спонтанні випадки ІНГ закінчуються одужанням у 65-83%, а сімейні - менш ніж у 30% хворих. За даними JRMacMahon і співавт. (1998), ІНГ в 40% випадків закінчується смертю на першому році життя, в 2 0 - 4 0% - розвитком хронічних захворювань печінки і в останніх - одужанням.

Токсичний гепатит. У новонароджених із сепсисом (особливо часто при колі-і ентерококових сепсисі) може розвиватися жовтяниця з прямою гіпербі-лірубінеміей в структурі поліорганної недостатності при синдромі системної запальної відповіді (ССЗВ). Вважається, що під впливом токсинів бактерій і тканинної гіпоксії при ССЗВ уражаються гепатоцити, особливо їх екскреторна функція. При гістологічному дослідженні печінки виявляються неспецифічні зміни з гіпертрофією клітин Купффера і інфільтрацією перипортальній полів, але вогнищевих гнійних поразок зазвичай немає (Шерлок Ш., Дулі Дж., 1999).

Як відомо, ССВО може бути не тільки інфекційного генезу (докладніше - див гол. XIV). А токсичний гепатит може розвинутися і при виражених гіпербілірубінемія з НБ (ГБН, сепсис тощо), кишкової непрохідності, тривалому парентеральному харчуванні, ішемічних некрозах, некротизуючий-щем ентероколіті і взагалі при важкому перебігу будь-яких інфекцій шлунково-кишкового тракту, мати лікарський генез. Ліками, що сприяють холестазу, є: Мерон, еритроміцин, рифампіцин, нітрофура-ни, каптоприл, тіабендазол, оральні гіпоглікемічні агенти, естрогени, андрогени.

Незважаючи на іноді досить високі рівні НБ у сироватці крові, підйом активності трансаміназ, лужної фосфатази частіше невеликий або взагалі відсутній. Специфічного лікування не потрібно. Ураження печінки зазвичай проходить безслідно, але нерідко надалі розвивається холецистит, оклюзія ворітної вени. У гострому періоді у жовтяничних дітей з сепсисом холецистит виявляють не завжди.

Парентеральне п і т а н н я - одна з поширених причин холестазу, особливо у недоношених дітей. За Ф. оскі (1991), у 1 0% дітей гестаційної-го віку менше 32 тижнів., Які отримують парентеральне харчування більше 3 тижнів., Розвивається жовтяниця з прямою гіпербілірубінемією. У дітей гестаційного віку більше 36 тижнів. жовтяниця при цих обставинах розвивається лише в 1% випадків. Біопсія печінки у таких дітей показує і гепатоцелюлярний пошкодження, і холестаз. Може спостерігатися гігантоклітинна трансформація гепатоцитів. Вважається, що порушення функції гепатоцитів з гальмуванням каналікулярний екскреції БДГ розвивається під впливом амінокислот, різко посилюється при використанні жирових емульсій. За Ф. оскі (1991), вже через тиждень повного парентерального харчування можна виявити такі ознаки пошкодження гепатоцитів, як підвищення активності в сироватці крові 5-нуклеотидази, ?-глютамил-транспептидази. Скасування парентерального харчування зазвичай призводить до досить швидкого зникнення як біохімічних аномалій, так і жовтяниць, але в деяких дітей лабораторні зміни можуть персистировать кілька тижнів.

Метаболічні розлади. Дефіцит агантітріпсіна - рідкісне спадкове захворювання, що передається по аутосомно-рецесивним і призводить до емфіземи легень у дорослих. У частини гомозиготних носіїв гена дефіциту агантітріпсіна в період новонароджене розвивається жовтяниця, з'являються аномальні функціональні печінкові тести, пряма гіпербілірубінемія, а потім і знебарвлені стілець, тобто картина, аналогічна клініці холестатичного гепатиту. Ці хворі мають PIZZ-генотип при електрофорезі білків сироватки крові. При гістологічному дослідженні печінки виявляють портальний фіброз з неодуктулярной проліферацією, аморфні рожевого цвега ШИК-позитивні грудки в цитоплазмі гепатоцитів, пери-портальних полях. Діагноз починає вимальовуватися, коли у хворого з холе-статичним гепатитом виявляють відсутність або різке зниження (1% і менше) агглобулінов при звичайній електрофореграмме білків сироватки крові. Підтверджується діагноз при виявленні відсутності або різкого зниження рівня сц-антитрипсину. Якщо захворювання проявилося в неонатальному періоді, то зазвичай розвивається фатальний цироз печінки. Ефективна специфічна терапія не розроблена. Подробиці дивись в нашому підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002).

Галактоземия - спадково обумовлена ??аномалія обміну речовин, що призводить до накопичення в організмі галактози, наслідком чого може бути і неонатальна жовтяниця. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, але може бути пов'язано з аномальним синтезом двох ферментів, що призводить до їх функціональному дефіциту: галактокінази (каталізує початкове фосфорилювання галактози) або галактозо-1-фосфатуріділтранс-феразим (відповідальна за утворення з галактозо-1-фосфату - глюкозо-1-фо-сфата). Частота гомозиготного дефіциту обох ферментів в середньому становить близько 1: 4 0 0 0 0 - 5 0 0 0 0 новонароджених з коливаннями в різних країнах, і, відповідно, частота галактоземії може коливатися в межах 1: 2 0 0 0 0 - 6 0 0 0 0 новонароджених. Накопичення в крові галактози або галактозо-1-фосфату визначає розвиток гепатотоксичності, розумової відсталості і катаракти (накопичення галактіола). Жовтяниця у тяжкохворих зазвичай з'являється на 2 - 3 - й день життя, гіпербілірубінемія непряма; ч у т ь пізніше (на 5-6-й день життя) виявляються гепатомегалія, блювота, великі втрати маси тіла, летаргія чи напади гіпоглікемії, судом і зрідка спленомегалія, діарея. У цей момент катаракта ще відсутня, але в кришталику можна бачити як би хмаринки, краплі води. Дуже часто у таких дітей розвивається сепсис, викликаний зазвичай кишковою паличкою. Цей варіант перебігу типовий для дітей з нульовою активністю галактозо-1-фосфатуріділтрансферази. При друг і х варіантах, коли активність ферменту визначається (д о 1 0% від норми) або при дефіциті галактокінази в періоді новонародженості діти можуть виглядати здоровими, і лише на першому році життя розвиваються катаракта, збільшення печінки з поступовим розвитком цирозу, але без розумової відсталості. Діагноз ставлять на підставі виявлення цукру в сечі (галактозурія), аміноацидурією, підвищення рівня в крові галактозо-1-фосфату або галактози, різкого зниження в еритроцитах активності галактозо-1-фосфатуріділ-трансферази або галактокінази. У сумнівних випадках роблять навантаження галактозою. Безумовно, беруть до уваги і генеалогічні, і клінічні дані, зокрема те, що у батьків активність згаданих ферментів в еритроцитах знижена до 50%. Детальніше див підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002). Лікування - годування безмолочні сумішами, тобто не містять лактозу (дисахарид, що складається з галактози і глюкози). При виявленні у новонароджених підвищених рівнів галактозо-1-фосфату в крові або галактози в сечі необхідно пам'ятати і ще про одне ферментному дефекті, що приводить до галактоземії, - дефіциті уріділдіфосфогалак-тозо-4-епімерази, при якому активність галактокінази і галактозо-1-фо -сфатуріділтрансферази в еритроцитах нормальна.

Тирозинемия, що розвивається при порушенні утилізації в організмі тирозину, - рідко зустрічається спадкове захворювання або транзиторне прикордонний стан.

Тирозинемия I типу успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Виявлення у хворих дефектів активності оксидази парагідроксіпіровіноград-ної кислоти і тірозінтрансамінази в даний час розглядається як вторинне явище. Первинний ферментний дефект невідомий. Найбільш характерним вважається присутність в сечі сукцінілацетона і фумарілацетоа-цетата, а також зниження активності в еритроцитах фумарілацетоацетатгід-ролази. Крім того, у ж е в пуповинної крові можна виявити істотне підвищення рівня ?-фетопротеїну. У крові, крім тирозинемия, наголошується гіперметіонінемія. Розрізняють два варіанти перебігу тирозинемия I типу: гостра форма і хронічна. При гострій формі жовтяниця як з БДГ, так і НБ з'являється або посилюється на другому тижні життя, розвиваються гепатомега-лія, ознаки гіперзбудливості, рідше блювання, діарея, відзначаються погані збільшення маси тіла, лихоманка, напади гіпоглікемії. Ці симптоми супроводжуються ознаками підвищеної кровоточивості: екхімози, гематурія, мелена, кровотечі. Кровоточивість обумовлена ??порушенням белко-восінтетіческой функції печінки і низьким синтезом прокоагулянтов. Від хворих може виходити запах капусти, обумовлений підвищеним рівнем метіоніну в крові. При відсутності лікування діти гинуть на 1 - 2 - му році життя від прогресуючого цирозу печінки. При хронічній формі в період новонароджене ™ клінічна симптоматика відсутня, вона розвивається на другому році життя: порушення харчування, відставання в розвитку, прогресуючі цироз печінки і синдром Фанконі (глкжозурія, генералізована ги-пераміноацідурія, гіпофосфатемія, рахітичні ураження кісток), затримка психомоторного розвитку. Лікування: дієта з виключенням або різким обмеженням продуктів, що містять тирозин (та ж, що і при фенілкетону-рії), трансплантація печінки.

Тирозинемия II типу (синдром Річнера-Хангарта, глазокожная гіпертензія розінемія) - рідкісне аутосомно-рецесивно успадковується захворювання, обумовлене дефіцитом цітозоловой функції тирозин-трансамінази. Однак аномалій функції печінки, нирок, кісткової системи не розвивається, бо відсутнє сукцінілацетон, накопичення якого є токсичним фактором при тирозинемия I типу. Поступово (на другому році життя) розвиваються не дуже виражена розумова відсталість, долонній гіперкератоз, герпетиформний виразки рогівки. Лікування - дієта, аналогічна такою при фенілкетонурії. Таким чином, ця форма тирозинемия не супроводжується неонатальними клінічними симптомами.

Синдроми Дубіна-Джонса і Ротора розпізнаються у новонароджених дуже рідко. Обидва успадковуються за аутосомно-рецесивним типом і супроводжуються помірним підвищенням прямого білірубіну, деяким збільшенням печінки при відсутності шкірного свербежу, помітним збільшенням екскреції з сечею копропорфіріна. Поширені на Середньому Сході. При синдромі Дубіна-Джонса є дефіцит каналікулярний секреції БДГ. При біопсії печінки знаходять коричнево-чорні гранули в печінці, які по ряду характеристик нагадують меланін. Екскреція жовчних солей - нормальна, тому свербіння у хворих немає. У осіб з синдромом Ротора накопичення пігментів в печінці не виявляється. У Росії хворих з цими синдромами не описано. Прогноз при обох синдромах - сприятливий (Шерлок Ш., Дулі Дж., 1999).

Відомості про інші спадкових аномаліях обміну речовин, наведених у таблиці 17.9, див у нашому підручнику Дитячі хвороби (СПб: Питер, 2002) та відповідних посібниках.