Гемолітична хвороба новонароджених

Гемолітична хвороба новонароджених (ГХН) - захворювання, обумовлене імунологічним конфліктом через несумісність крові плода і матері по еритроцитарних антигенів. ГБН в Росії діагностується приблизно у 0,6% всіх новонароджених.

Етіологія. Відомо 14 основних еритроцитарних групових систем, що об'єднують понад 1 0 0 антигенів, а також численні ч а с т н и е і спільні з іншими тканинами еритроцитарні антигени. Як правило, еритроцити дитини мають якісь батьківські антигени, відсутні у матері. ГБН зазвичай викликає несумісність плода і матері по резус-або АВО-антигенами. Довгий час вважалося, що ГБН, пов'язана з несумісністю за іншими антигенними системам - Kell, Kidd, Luteran, S, M та ін (зважаючи на їх меншою імуногенності), зустрічається рідко, але, за даними LPHalamek, D. KStevenson (2002), в даний час частота ізоіммунізаціі по них дорівнює або навіть перевищує частоту аллосенсібілізаціі до D-антигену.

Встановлено, що антигенна система резус складається з 6 основних антигенів (синтез яких визначають 2 пари генів, розташованих на першій хромосомі), що позначаються або С, с; D, d; E, е (термінологія Фішера), або Rh, hr, Rho, hr0, Rh ", hr" (термінологія Віннера). Резус-позитивні еритроцити містять D-фактор (Rho-фактор, за термінологією Віннера), а так звані резус-негативні еритроцити його не мають, хоча в них обов'язково є (за рідкісними винятками) інші антигени системи резус. Резус-позитивні особи можуть бути гомозиготи (DD) - 44% або гетерози-готи (Dd) - 56%. Знання цих даних досить суттєво, бо 25% дітей від резус-негативних матерів і резус-позитивних батьків будуть резус-негативними. Існування d-антигена не доведено, антитіла до нього не виявлені, і коли пишуть d-антиген, мають на увазі відсутність D-антигену. D-ан-тіген - ліпопротеїн, розташований на внутрішній поверхні плазмової мембрани еритроцитів, тоді як АВ-антигени - на зовнішній. Повна відсутність Rh-антигенів зустрічається дуже рідко, це веде до гемолітичної анемії.

Несумісність по АВО-антигенами, що призводить до ГБН, зазвичай буває при групі крові матері 0 (1) і групі крові дитини А (II). За даними американських акушерів, ризик резус-алоімунізації становить 16%, якщо мати і дитина не сумісні по АВО-груповим антигенів, і 1,5% - якщо вони за ним сумісні. І все ж, якщо ГБН розвивається при подвійний несумісності дитини і матері, тобто матьО (I) Rh (-), а дитина А (II) Rh (+) або В (III) Rh (+), то, як правило, вона обумовлена ??А-або В-антигенами.

АВО-несумісність плода і матері відзначається в 1-3% випадків несумісності плоду і матері по АВ0-та / або резус-антигенів [0 (1) група крові у матері і А (II), В (III) - група у дитини або резус-негативна мати і резус-позитивний дитина].

До резус-ГБН приводить звичайно передує вагітності сенсибілізація резус-негативної матері до резус-О-антигену. Сенсибілізуючими факторами є перш за все попередні вагітності (в тому числі ектопічні і закінчилися абортами), а тому резус-ГБН, як правило, розвивається у дітей, народжених не від першої вагітності. При АВО-конфліктів цієї закономірності не зазначено, і АВО-ГХН може виникнути вже при першій вагітності, але при порушенні бар'єрних функцій плаценти у зв'язку з наявністю у матері соматичної патології, гестозу, що призвели до внутрішньоутробної гіпоксії плода. Вважається, що сенсибілізація до АВ-анти-генам може відбуватися і без гемотрансфузій і вагітностей, а в повсякденному житті - з їжею, при деяких інфекціях, профілактичні щеплення (наприклад, дифтерійним анатоксином).

Патогенез. Еритроцити плоду регулярно виявляють у кровотоці матері, починаючи з 16-18 тиж. вагітності. Безпосередньо перед пологами фе-фундаментальні еритроцити можна знайти в крові 75% вагітних, як правило, кількість їх невелика - 0,1-0,2 мл. Найбільш виражена трансплацентарний трансфузія відбувається під час пологів, але зазвичай знову-таки вона невелика - 3-4 мл крові плоду. Проникли в кровотік матері еритроцити плода (навіть у кількості 0,1 мл), що мають D-антиген, відсутній у матері, призводять під час першої вагітності до синтезу спочатку Rh-антитіл, що відносяться до імуноглобулінів класу М, які через плаценту не проникають, а потім і антитіл класу IgG, які вже можуть проникати через плаценту. Під час вагітності і з-за малої кількості еритроцитів у плода, а також через активні імуносупресивних механізмів первинну імунну відповідь у матері знижений, але після народження дитини і в зв'язку з великою кількістю еритроцитів дитини в кровотоці матері, проникли туди в пологах, і через зняття імуносупресії відбувається активний синтез резус-антитіл. Саме тому введення екзогенних резус-антитіл (анти-О-Імуноглоб-лин) протягом 24-72 годин після пологів або аборту (D-антигени з'являються у ембріона на початку другого місяця гестаційного віку) - ефективний метод і зниження резус-сенсибілізації, і частоти резус-ГБН. У країнах, де така профілактика проводиться, різко знизилася частота резус-ГБН, наприклад, у Великобританії - на 95%. На жаль, не завжди є відповідність між титром резус-антитіл у крові вагітної або дитини та важкістю ГБН. Причини цього лише обговорюються.

Пояснити патогенез конфлікту по АВО-системі антигенів непросто. Найпростіше зрозуміти, чому не в кожному випадку несумісності по групі АВО виникає ГБН. Природничі антитіла у жінок з групою крові 0 (1)-а-і р-аглютиніни - великомолекулярних, відносяться до імуноглобулінів класу М і через плаценту не проникають. Імунні анти-А і анти-В антитіла, що проникають через плаценту і зумовлюють позитивну пряму пробу Кумбса, - імуноглобуліни класу G (точніше G2, але вони аглютиніни і не викликають гемолізу, для цього необхідні антитіла IgG (і IgG3). Тому у 15-20% дітей, що мають А-або В-антигени, відсутні у матері, в пуповинній крові виявляють слабопозитивний пряму реакцію Кумбса. Однак лише приблизно у 10% з цих дітей розвинеться ГБН. Причина цього не ясна. Ймовірно, частина антитіл з'єднується з відповідними антигенами (АВ) на інших тканинах (не еритроцитах), але не виключені й інші механізми. Але немає сумніву, що наявність і титр анти-А або анти-В-аллоантітел не визначає ймовірності розвитку і тяжкість АВ-ГБН. У 1988 р. голландський дослідник Х. Броуерс і співавт. запропонували тест, надійно пророкує з аналізу пуповинної крові ймовірність і тяжкість перебігу АВ-ГБН. Для цього необхідно оцінити тест антителозависимой клітинно-опосередкованої цитотоксичності (моноцити донора і сироватка крові дитини) у поєднанні з визначенням щільності А-або В-антигенів на поверхні еритроцитів дитини. Перший тест виявляє саме анти-А і анти-В-іммуногло-булинь класів G) і Gv Для АВО-ГБН характерний виражений сфероцитоз еритроцитів.

На ранніх етапах ГБН анемія - макроцитарная і гіперрегенераторная з високим рівнем у крові як еритропоетину, так і ретикулоцитів, але до 3-му тижні життя вона стає нормоцитарна і гіпорегенераторной з низькими рівнями і еритропоетину, і ретикулоцитів (Жетішев Р. А., 2002) .

Особливо рано настає пригнічення еритропоезу у дітей з ГБН, які отримали внутрішньоутробне заменное переливання крові.

Основним фактором, що ушкоджує при ГБН є ускладнення підвищеного гемолізу - гіпербілірубінемія з некон'югованих білірубіном (НБ).

Надмірна гемоліз еритроцитів при ГБН відбувається в макрофагах печінки, селезінки, кісткового мозку, хоча при важких формах хвороби гемоліз може бути і внутрішньосудинним. Неповні антізрітроцітарние антитіла, пов'язані з імуноглобулінів класу G, пошкоджують мембрану еритроцита, приводячи до підвищення її проникності і порушення обміну речовин в еритроциті. Ці змінені під дією антитіл еритроцити активно захоплюються макрофагами перерахованих органів і передчасно гинуть. Утворюється велика кількість НБ, що надходить у кров, не може бути виведено печінкою, і розвивається гіпербілірубінемія. Якщо гемоліз не надто інтенсивний при невеликій кількості вступників материнських антитіл, печінка досить активно виводить НБ, то у дитини в клінічній картині ГБН домінує анемія при відсутності або мінімальної вираженості жовтяниці.

Вважається, що якщо антиеритроцитарні аллоіммунних антитіла проникали до плоду тривало і активно протягом вагітності до початку пологової діяльності, то розвиваються внутрішньоутробна мацерація плоду або набрякла форма ГБН. У більшості ж випадків плацента запобігає проникненню аллоіммунних антитіл до плоду. У момент пологів бар'єрні властивості плаценти різко порушуються, і материнські ізоантітела надходять плоду, що й обумовлює, як правило, відсутність жовтяниці при народженні та поява її в перші години і дні життя. Антиеритроцитарні антитіла можуть надходити дитині з молоком матері, що збільшує тяжкість ГБН.

Вивчається роль гіперчутливості уповільненого типу в патогенезі ГБН. Встановлено, що у дітей з ГБН є підвищена кількість аутоге-молізірующіх клітин у крові, активована Т-лімфоїдна система. Звідси, ймовірно, в патогенезі ГБН, принаймні у частини дітей, беруть участь і материнські сенсибілізовані лімфоцити, які проникли в кровотік плоду. Вважають, що набрякла форма ГБН обумовлена ??материнськими Т-кілерами, які проникли до плоду і викликали реакцію трансплантат проти господаря, а також материнськими антитілами до тканин плода.

У генезі гіпербілірубінемії важливе значення має не лише активний гемоліз, але і дефект функції печінки (насамперед кон'югаціонних систем і дефіцит У-протеїну), типовий для всіх новонароджених цього віку і більш виражений при ГБН.

Хоча гіпербілірубінемія з НБ призводить до ураження різних органів і систем (головний мозок, печінка, нирки, легені, серце та ін), що веде клінічне значення має пошкодження ядер основи мозку. Максимально виражено прокрашивание базальних гангліїв, блідої кулі, каудальних ядер, шкаралупи сочевичного ядра, рідше можуть бути змінені звивина гіпокампу, мигдалини мозочка, деякі ядра зорового бугра, оливи, зубчасте ядро ??та ін; це стан, за пропозицією Г. Шморля (1904) , отримало назву ядерна жовтяниця. Саме в даних зонах розвиваються некрози нейронів і в подальшому - глиоз. У померлих дітей знаходять і інші ознаки токсичності білірубіну - некрози в канальцях нирок, підшлункової залозі, слизової кишечника, що поєднуються з відкладенням кристалів білірубіну.

Виникнення ядерної жовтяниці залежить від рівня НБ у крові. Так, при рівні НБ у сироватці крові 4 2 8 - 4 9 6 мкмоль / л вона розвивається у 3 0% доношених дітей, а при рівні 5 1 8 - 6 8 4 мкмоль / л-у 70% (МоллісонП.Л., К у т-буш М., 1954). Однак білірубінова енцефалопатія може виникнути і при набагато меншому рівні НБ у крові, наприклад, у недоношених з терміном ге-стації менше 28 тижнів., Навіть при гіпербілірубінемії 1 липня 1 - 2 0 5 м до м о л ь / л. Таким чином, не тільки рівень НБ крові визначає ризик ураження мозку.

Встановлено, що практично весь НБ крові зв'язаний з альбуміном. Кожна молекула альбуміну може зв'язати 2 молекули НБ, але одну з них міцно, а іншу - рихло (в десятки тисяч разів менш міцно, ніж першу). 1 г альбуміну міцної зв'язком захоплюючі 1 4, 4 мкмоль (8,4 мг) НБ і стільки ж - нетривкою. НБ в міцного зв'язку з альбуміном, хоча і може проникнути в мозок, але нейротоксичність, мабуть, не володіє.

НБ в плазмі крові може вести себе як аніон за рахунок карбоксілазних груп диссоциированной пропіонової кислоти, а при приєднанні 2 атомів водню - як кислота. Якщо НБ-аніон має лінійну структуру, то НБ-кислота - вузлову (див. рис. 17.2). Останнє підключення нерозчинна у воді, але здатне адгезованими до мембран клітин внаслідок утворення комплексної сполуки з фосфоліпідами і далі проникати в цитоплазму шляхом аутофагоцітоза. Це і є токсичний білірубін, викликає ураження мозку - ядерну жовтяницю.

Рівень вільного НБ у крові невеликий (близько 0,4 мкмоль / л). Більша ж кількість вузловий форми НБ пов'язане з альбуміном, але цей зв'язок неміцна. У мозку вузловий НБ втрачає зв'язок з альбуміном і під впливом кислої внутрішньоклітинної рН утворює агрегати, що зумовлюють ураження нейронів.

Факторами ризику білірубінової енцефалопатії, реалізації нейротоксіч-ності НБ є:

  пошкоджують гематоенцефалічний бар'єр, що підвищують його проніца емость гіперосмолярність, у тому числі внаслідок гіперглікемії, важки лий респіраторний ацидоз, крововиливи в мозок і його оболонки, судо роги, нейроінфекції, ендотоксінемія, артеріальна гіпертензія;

  підвищують чутливість нейронів до токсичної дії НБ не доношенности, важка асфіксія (особливо ускладнена вираженої гіперкапнією), гіпотермія, голодування, важкі гіпоглікемія і ане мія, а також стани, перераховані в першому пункті;

  знижують здатність альбуміну міцно пов'язувати НБ недоношеність, гіпоальбумінемія, ацидоз, інфекції, гіпоксія або конкуруючі з НБ за місця для міцного зв'язування на альбумине внутрішньосудинний гемоліз, підвищений рівень у крові неестеріфіцірованних жирних кислот, деякі ліки (сульфаніламіди, алкоголь, фуросемід, дифенін, діазепам, індометацин і саліцилати, метицилін, оксаціл-лин, цефалотин, цефоперазон).

За наявності у дитини 2-3 згаданих факторів заміні переливання крові роблять при менших величинах гіпербілірубінемії.

Мозок новонародженого більш чутливий до токсичного дії НБ (ядерна жовтяниця у дорослих розвивається лише при рівні НБ у крові 684-770 мкмоль / л) внаслідок відсутності в ньому лігандіна (специфічний білок, що зв'язує в цитоплазмі НБ) і дуже низької активності білірубінок-сігеназной системи, окислює НБ і що робить його нетоксичним, великого вмісту гангліозид і сфінгоміеліна, до яких НБ має велику спорідненість, зниженою здібності очищення цереброспинальной рідини від білірубіну, підвищеної проникності капілярів і більшого позаклітинного простору в мозку. Згадані дефекти особливо виражені у недоношених дітей. У дітей з дуже низькою масою тіла при народженні, згідно з даними катамнестичних обстеження, проведеного в Нідерландах Маргот ван де Бор і співавт. (1989) (8 3 1 дитина з масою тіла при народженні менше 1 5 0 0 г і терміном гестації менше 32 тиж.), У віці двох років частота діагностики затримок психомоторного розвитку підвищується на 30% при збільшенні на кожні 50 мкмоль / л рівня НБ сироватки крові в ранньому неонатальному періоді.

Молекулярні механізми ушкодження нейронів НБ досі не уточнені остаточно. Вважається, що цей процес починається з впровадження НБ в аксони нервових клітин. Як показують електрофізіологічні дослідження, у новонароджених з високим рівнем НБ в крові виникають чіткі ознаки демієлінізації нервових волокон, зниження амплітуди ЕЕГ-пат-тернів. Що стосується самого нейрона, то вважається, що під впливом НБ порушуються властивості зовнішньої мембрани - гальмується активність аденілатцік-лази, АТФ-ази і в результаті порушується транспортний механізм мембран з накопиченням у клітині натрію, води і збіднінням калієм. Крім того, під впливом НБ в нейроні знижується функціональна активність мітохон-дріального апарату, гальмується активність НАД-залежних дегідрогеназ, окисного фосфорилювання, погіршується активація протеїнкінази, включення тирозину і синтез допаміну, тобто виникають порушення всіх видів обміну речовин в клітині з гальмуванням синтезу енергетичних субстратів, що і викликає її набряк, некроз і загибель.

Важливо ще раз підкреслити, що, на думку більшості дослідників, початкові стадії билирубинового ураження мозку в принципі оборотні.

Якщо в перші дні життя у хворих з ГБН гіпербілірубінемія тримається майже виключно за рахунок НБ, то пізніше, на 3-5-й день життя, може бути і значний підйом білірубіндіглюкуроніда, тобто прямого білірубіну. Це в основному пов'язано з синдромом згущення жовчі, хоча певне значення може мати і порушення функції печінки.

Класифікація ГБН передбачає встановлення:

виду конфлікту (резус-, АВ0-, інші антигенні системи);

клінічної форми (внутрішньоутробна смерть плоду з мацерацією, набрякла, жовтянична, анемічна);

ступенів тяжкості при жовтяничній і анемічної формах (легка, середньої тяжкості і тяжкий);

ускладнень (білірубінова енцефалопатія - ядерна жовтяниця, інші неврологічні розлади; геморагічний чи набряки, ураження печінки, серця, нирок, надниркових залоз, синдром згущення жовчі, обмінні порушення - гіпоглікемія та ін);

супутніх захворювань і фонових станів (недоношеність, внутрішньоутробні інфекції, асфіксія та ін.)

Легкий перебіг ГБН діагностують за наявності помірно виражених клініко-лабораторних або тільки лабораторних даних. У цьому випадку при відсутності будь-яких ускладнень, важких фонових станів і супутніх захворювань потрібно лише фототерапія. Рівень гемоглобіну в Пупо-винної крові в перші години життя - більше 1 4 0 г / л, НБ в пуповинної крові - менше 68 мкмоль / л.

Щодо середньої тяжкості ГБН свідчить гіпербілірубінемія, що вимагає замінного переливання крові або гемосорбції, але не супроводжується бі-лірубіновой інтоксикацією мозку чи розвитком інших ускладнень. Зокрема, на середню важкість ГБН вказують жовтяниця, що з'явилася в перші 5 год життя при резус-конфлікті або в перші 11 год життя при АВО-конфлікт, концентрація гемоглобіну в першу годину життя менше 1 4 0 г / л та рівня білірубіну в пуповинній крові - більше 68 мкмоль / л, присутність в периферичної крові ядерних форм еритроцитів, лейкемоїдна реакція, тромбоцитопенія, гепатоспленомегалія, наявність у дитини з жовтяницею 3 і більше факторів ризику билирубиновой інтоксикації мозку. Зазвичай таким дітям необхідно раннє заменное переливання крові в поєднанні з інтенсивною фототерапією. У них досить часто після гострого періоду розвивається гіпорегенераторная анемія, що вимагає введення екзогенного еритропоетину (див. гл. XVIII).

На важкий перебіг ГБН вказує набрякла форма хвороби, важка анемія (гемоглобін менше 1 0 0 г / л) або ж е л т у х а (гіпербілірубінемія більше 85 мкмоль / л) при народженні, наявність симптомів билирубинового ураження мозку будь вираженості і в усі терміни захворювання, порушення дихання та серцевої діяльності при відсутності даних, що свідчать про супутню пневмо-або кардіопатії. У даному випадку необхідно більше двох замінних переливань крові.

К л і н і ч е с к а я к а р т і н а. Набрякла форма - найбільш важке проявлення ре-Зус-ГБН, Типовим є обтяжений анамнез матері - народження попередніх дітей в сім'ї з ГБН, викидні, мертвонародження, недонашівае-тість, переливання резус-несумісної крові, повторні аборти. При ультразвуковому дослідженні плоду характерна поза Б у д д и - голова вгорі, нижні кінцівки через бочкоподібного збільшення живота зігнуті в колінних суглобах, незвично далеко розташовані від тулуба; ореол навколо зводу черепа. Через набряк значно збільшена маса плаценти. У нормі маса плаценти становить 1/6-1/7 маси тіла плоду, але при набряку це співвідношення сягає 1: 3 і навіть 1:1. Ворсинки плаценти збільшені, але капіляри їх морфологічно незрілі, аномальні. Характерний полігідроамніон. Як правило, матері страждають важким гестозом у вигляді прееклампсії, еклампсії. У ж е при народженні у дитини є: різка блідість (рідко з иктеричность відтінком) і загальний набряк, особливо виражений на зовнішніх статевих органах, ногах, голові, обличчі; різко збільшений в обсязі бочкоподібний живіт; значні гепато-і спленомегалія (наслідок еритроїдної метаплазії в органах і вираженого фіброзу в печінці); розширення меж відносної серцевої тупості, приглушення тонів серця. Асцит, як правило, значний навіть при відсутності загального набряку плоду. Відсутність жовтяниці при народженні пов'язано з виділенням НБ плоду через плаценту. Дуже часто відразу після народження розвиваються розлади дихання через гипопластических легенів або хвороби гіалінових мембран. Причину гіпоплазії легенів бачать в піднятою діафрагмі за гепатоспленомегалии, асциті. Нерідкий у дітей з набряклою формою ГБН геморагічний синдром (крововиливу в мозок, легені, шлунково-кишковий тракт). У меншій частині цих дітей виявляють декомпенсований ДВС-синдром, але у всіх - дуже низький рівень у плазмі крові прокоагулянтов, синтез яких здійснюється в печінці.

Характерні: гипопротеинемия (рівень білка сироватки крові падає нижче 4 0 - 4 5 г / л), підвищення рівня в пуповинній крові БДГ (а не тільки НБ), важка анемія (концентрація гемоглобіну менше 1 0 0 г / л), різного ступеня вираженості нормобластозом і еритробластоз, тромбоцитопенія. Анемія у таких дітей буває настільки важкою, що в поєднанні з гіпопротеїнемією, пошкодженням судинної стінки може привести до серцевої недостатності. Виявилося, що при народженні у дітей з набряклою формою ГБН об'єм циркулюючої крові - звичайний, і гіперволемія відсутня. Гіпоальбумінемія пов'язують з витоком альбуміну і води з крові в интерстиций тканин, хоча в окремих дітей можливий і дефіцит його синтезу печінкою. У більшості хворих дефіциту синтезу альбуміну немає, бо як тільки відновлюється нормальний діурез (що буває у тих, що вижили на 2-3-й день життя), нормалізується рівень альбумінів крові. Одним з патогенетичних факторів асциту, накопичення рідини в плевральній порожнині вважають зниження дренажної функції лімфатичної системи.

У тих, що вижили після активного лікування дітей з уродженою отечной формою ГБН (близько половини таких дітей помирають у перші дні життя) нерідко розвиваються тяжкі неонатальні інфекції, цироз печінки, енцефалопатії.

Іноді досить виражений набряк розвивається у дитини з ГБН через кілька днів після народження. Прогноз у таких хворих при адекватному лікуванні завжди сприятливий, але в цих випадках треба діагностувати не набряклу форму ГБН, а жовтяничній-анемічну, осложнившуюся набряклим синдромом.

Жовтянична форма - найбільш часто діагностуються форма ГБН. У частини дітей жовтяниця є вже при народженні (вроджена жовтянична форма), у більшості вона з'являється в перші 30 хв або в першу половину першої доби життя. Білірубін - непрямий (НБ), але у дітей, які перенесли внутрішньоутробну трансфузію, замінне переливання крові, вже при народженні може домінувати прямий (БДГ). Причина цього не ясна.

Чим раніше з'явилася жовтяниця, тим зазвичай важче протягом ГБН. При вродженої жовтяничній формі у дитини часті інфекційні процеси (внутрішньоутробні або неонатальні). При важких післяпологових формах ре-Зус-ГБН жовтяниця з'являється в перші 6 год життя, а при захворюванні середньої тяжкості і легені - в другій половині першої доби життя. При АВО-ГБН жовтий у х а з'являється н а 2 - 3 - й день життя і д а ж е пізніше. Інтенсивність і відтінок жовтяничній забарвлення поступово змінюються: спочатку апельсиновий відтінок, потім бронзовий, потім лимонний і, нарешті, колір незрілого лимона. Характерні також збільшення печінки та селезінки, желтушное фарбування склер, слизових оболонок, нерідко спостерігається пастозність живота.

У міру підвищення рівня НБ у крові діти стають млявими, Адіна-мічних, погано смокчуть, у них знижуються фізіологічні для новонароджених рефлекси, з'являються інші ознаки билирубиновой інтоксикації. При аналізі крові виявляють різного ступеня вираженості анемію, псевдолейкоцітоз за рахунок збільшення кількості нормобластов і еритробластів, нерідко тромбоцитопенію, рідше лейкемоїдна реакцію. Значно підвищено і кількість ретикулоцитів (більше 5%). Кореляційного зв'язку між вираженістю гіпербілірубінемії та анемії немає, що підкреслює важливу роль у генезі підвищення рівня НБ порушення функціонального стану печінки.

Хоча ступінь иктеричности шкіри і відображає вираженість гіпербіліру-бінеміі, але, на жаль, не завжди. Разом з тим желтушность долонь (перевіряти після натискання пальцем) зазвичай буває при рівні НБ більше 255 мкмоль / л. І все ж орієнтуватися в оцінці вираженості гіпербіліру-бінеміі лише на колір шкірних покривів, в тому числі і при користуванні били-рубінометром, не можна. У той же час за допомогою білірубінометр можна виявити дітей з рівнем білірубіну понад 205 мкмоль / л, тобто з патологічною жовтяницею, але після цього абсолютно необхідне визначення рівня білірубіну в крові біохімічним методом.

Білірубінова енцефалопатія (БЕ) клінічно рідко виявляється в перші 36 год життя, і зазвичай її перші прояви діагностують на 3-6-й день життя. Характерні 4 фази течії:

домінування ознак билирубиновой інтоксикації - млявість, зниження м'язового тонусу і апетиту аж до відмови від їжі, бідність рухів і емоційного забарвлення крику (монотонний, неемоційним крик), неповна вираженість рефлексу Моро (є тільки перша його фаза), ротаторний ністагм, відрижки, блювання, патологічне позіхання, блукаючий погляд;

поява класичних ознак ядерної жовтяниці - спастичність, ригідність потиличних м'язів, вимушене положення тіла з опистотонусом, негнучкими кінцівками і стиснутими в кулак пензлями; періодичне збудження і різкий мозкової високочастотний крик, вибухання великого тім'ячка, посмикування м'язів обличчя або повна амимия, великорозмашистий тремор рук, судоми ; симптом призахідного сонця; зникнення рефлексу Моро і видимої реакції на сильний звук, смоктального рефлексу; ністагм, симптом Грефе; зупинки дихання, брадикардія, летаргія, іноді підвищення температури тіла (лихоманка або гіпертермія); прогресуюче погіршення неврологічної симптоматики (зазвичай триває протягом доби );

період помилкового благополуччя і зникнення спастичності (починаючи з середини 2-го тижня життя), коли створюється враження, що зворотний розвиток неврологічної симптоматики призведе навіть до майже повної реабілітації дитини;

період формування клінічної картини неврологічних ускладнень починається в кінці періоду новонароджене ™ або на 3-5-му місяці життя: атетоз, хореоатетоз, паралічі, парези; глухота; дитячий церебральний параліч, затримка психічного розвитку; дизартрія та ін

Летальний результат як наслідок ураження мозку можливий як у першій, так і в другій фазі БЕ і спостерігається на тлі появи геморагічного синдрому, розладів серцевої діяльності та дихання. Відзначено, що у новонароджених, особливо недоношених, з діагностованою на секції ядерної жовтяницею клінічно не завжди були виражені класичні її ознаки.

Вважається, що в першій фазі БЕ ураження мозку оборотно. Але, на жаль, всі клінічні симптоми першої фази БЕ неспецифічні, а тому розробляються інструментальні підходи до її діагностики. Зокрема, пропонують вивчати відповідь мозкового стовбура (ЕЕГ) на звук різних висот, проводити клінічну оцінку відповіді дитини на різкий звук, оцінювати ядерно-магнітне зображення мозку.

Анемічних форма діагностується у 1 0 - 2 0% хворих. Діти бліді, кілька мляві, погано ссуть і додають масу тіла. У них виявляють збільшення розмірів печінки та селезінки, в периферичної крові - різного ступеня вираженості анемію в поєднанні з нормобластозом, ретикулоцитів-зом, сфероцитоз (при АВО-конфлікт). Іноді спостерігається гіпогенера-уторована анемія, тобто немає ретикулоцитозом і нормобластозом, що пояснюється гальмуванням функції кісткового мозку і затримкою виходу з нього незрілих і зрілих форм еритроцитів. Рівень НБ зазвичай нормальний або помірно підвищений. Ознаки анемії з'являються в кінці першої або навіть на другому тижні життя. У ряді випадків анемія вперше розвивається на 3-му тижні життя і під впливом зовнішніх чинників - інфекційні захворювання, призначення деяких медикаментів (сульфаніламіди, нітрофурани, нали-доксіновая кислота, парацетамол, вітамін К, ацетилсаліцилова кислота, антигістамінні препарати, левоміцетин, тетрациклін, апілак , тіазиди та ін) на фоні природного вигодовування (потенційне джерело з-антитіл) може призвести до різкого посилення гемолізу і навіть розвитку де-компенсованого ДВС-синдрому. Ймовірно, у таких хворих під впливом антитіл стійко понижена активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів і глутатіонредуктази.

Перебіг і прогноз ГБН залежить від форми і тяжкості хвороби, своєчасності та правильності лікування. При набряку прогноз нерідко несприятливий. Прогноз для життя у більшості дітей з жовтяничній формою хвороби сприятливий. Необхідно пам'ятати про фазу помилкового благополуччя при БЕ, і всіх дітей з гіпербілірубінемією більше 3 4 3 - 4 0 0 мкмоль / л направляти в неврологічне відділення для новонароджених або під спостереження невропатолога для проведення реабілітаційних заходів, якщо у них були лише ознаки билирубиновой інтоксикації, т . е. першої фази БЕ. У 5 - 3 0% хворих з гіпербілірубінемією 2 5 7 - 3 4 2 мкмоль / л, що не мали виразних неврологічних розладів в неонатальному періоді, надалі відзначаються затримки психомоторного розвитку, астенічний синдром, неврози та інші відхилення від норми у нервово-психічному статусі . Активна нейротрофная терапія таких хворих, розпочата в неонатальний період, значно покращує віддалений неврологічний прогноз. У дітей, які перенесли жовтяничну форму ГБН, спостерігається висока інфекційна захворюваність на 1 року життя.

Перебіг АВО-ГБН, як правило, легше, ніж резус-ГБН: практично не зустрічається набрякла форма, частіше буває анемічних і легкі та середньої тяжкості жовтяничним форми. Однак при А В О - Г Б Н можливий розвиток внутрісо-судинні гемолізу з декомпенсованим ДВС-синдромом, ядерної жовтяниці.

У ранньому неонатальному періоді у дітей з ГБН найбільш частим ускладненням є гіпоглікемія, більш рідкісними - набряклий, геморагічний, кардіопатіческій синдроми та синдром згущення жовчі.

У віці 1 - 3 міс. у дітей, яким проведено заменное переливання крові у зв'язку з ГБН, може розвинутися нормохромная, гіпо-або норморегенера-уторована анемія. Патогенез її пов'язують з тимчасовою недостатньою активністю ерітропоетіческой функції кісткового мозку, дефіцитами вітаміну ? і заліза. Вважається, що з 3-го тижня дітям, які перенесли ГБН, доцільно призначати екзогенний еритропоетин (наприклад, Епокрін), профілактичну дозу препаратів заліза (2 мг / кг / сут.). Вітамін ? треба призначати тільки при доведеному його дефіциті.

Діагноз. Підозра на ГБН виникає при:

ГБН у попередніх дітей у сім'ї;

жовтяниці, що з'явилася в першу добу життя;

Rh (-) та / або О (I) матері та Rh (+) А (II), В (III), AB (IV) приналежності дитини;

підйомі рівня білірубіну більше 9 мкмоль / л / год;

неефективності фототерапії;

псевдогіперлейкоцітозе у дитини (за рахунок надлишку еритроїдних ядерних форм);

  наявності у дитини анемії, блідості і / або гепатоспленомегалии.

Діагностувати ГБН важкого перебігу можна антенатально. У всіх жінок з резус-негативною кров'ю не менш т р е х разів досліджують титр антіре-зусних антитіл. Перше дослідження проводять при постановці на облік в жіночу консультацію. Оптимально далі провести повторне дослідження в 1 8 - 2 0 міс., А в III триместрі вагітності проводити його кожні 4 тижні. Титр резус-антитіл у матері не дозволяє точно передбачити майбутню тяжкість ГБН у дитини, і велику цінність має визначення рівня білірубіну в навколоплідних водах. Якщо титр резус-антитіл 1:16-1:32 і більший, то в 2 6 - 2 8 тижнів. проводять амніоцентез і визначають концентрацію билирубино-подібних речовин в навколоплідних водах. За спеціальними номограммам, що приводиться в підручниках з акушерства, оцінюють потенційну тяжкість гемолізу у плода. Якщо оптична щільність при фільтрі 450 мм більше 0,18, звичайно необхідно внутрішньоутробне заменное переливання крові. Його не проводять плодам старше 32 тижнів. гестації. За 2 - 3 тижні. до передбачуваних пологів треба оцінити зрілість легень, і якщо вони незрілі, призначити дексаметазон або бетаметазон матері.

На жаль, як вже було сказано вище, не завжди ступінь підвищення титру резус-антитіл у крові вагітної відповідає тяжкості ГБН. Більше того, у D-сенсибілізованої вагітної титр резус-антитіл може підвищуватися і при резус-негативному плоді (батько дитини гетерозиготен D / d). Прогностично несприятливим є скаче титр резус-антитіл у вагітної; в цьому випадку найчастіше розвиваються важкі жовтяничним форми ГБН.

Іншим сучасним методом діагностики вродженої набряклою форми ГБН є ультразвукове дослідження, що виявляє набряк плоду. Він розвивається при дефіциті рівня гемоглобіну у нього 7 0 - 1 0 0 г / л. У цьому випадку здійснюють кордоцентез за допомогою фетоскопії, визначають рівень гемоглобіну у дитини і за показаннями переливають ерітроцітную масу або проводять заменное переливання крові. Важливий диференційний діагноз з неімунних формами набряку плоду. Подробиці вищеназваних заходів вивчають у курсі акушерства та гінекології.

І у плода, і у новонародженого в пуповинної крові при ГБН підвищений рівень карбоксигемоглобіну (це має значення, якщо мати - некуряща).

План обстеження при підозрі на ГБН:

Визначення групи крові та резус-приналежності матері і дитини.

Аналіз периферичної крові дитини з оцінкою мазка крові.

Аналіз крові з підрахунком кількості ретикулоцитів.

Динамічне визначення концентрації білірубіну в сироватці крові дитини.

Імунологічні дослідження.

Імунологічні дослідження. У всіх дітей резус-негативних матерів в пуповинній крові визначають групу крові і резус-належність, рівень білірубіну сироватки. При резус-несумісності визначають титр резус-антитіл у крові та молоці матері, а також ставлять пряму реакцію Кумбса (бажано агрегат-агглютінаціонную пробу за Л. І. Ідельсон) з еритроцитами дитини і непряму реакцію Кумбса з сироваткою крові матері, аналізують динаміку резус- антитіл у крові матері під час вагітності і результат попередніх вагітностей. При АВО-несумісності визначають титр ал-логемагглютінінов (до антигену еритроцитів, наявного у дитини і відсутньому у матері) в крові і молоці матері, в білкової (колоїдної) і сольовий середовищах, для того щоб відрізнити природні аглютиніни (мають велику молекулярну масу і відносяться до імуноглобулінів класу М, через плаценту не проникають) від імунних (мають малу молекулярну масу, відносяться до імуноглобулінів класу G, легко проникає через плаценту, а після народження - з молоком, тобто відповідальні за розвиток ГБН). При наявності імунних антитіл титр аллогемагглютінінов в білкової середовищі на два ступені і більше (тобто в 4 рази і більше) вище, ніж в сольовий. Пряма проба Кумбса при АВО-конфлікт у дитини, як правило, слабоположітельная, тобто невелика аглютинація з'являється через 4-8 хв, тоді як при резус-конфлікті виражена аглютинація помітна вже через 1 хв.

При конфлікті дитини і матері з інших рідкісним еритроцитарним антигенним чинникам (за даними різних авторів, частота такого конфлікту становить від 2 до 20% всіх випадків ГБН) зазвичай позитивна пряма проба Кумбса у дитини і непряма - у матері, а також наголошується несумісність еритроцитів дитини та сироватки матері в пробі на індивідуальну сумісність.

Зміни в периферичній крові дитини: анемія, гіперретікулоцітоз, при перегляді мазка крові - надмірна кількість сфероцітов (+++, +++++), псевдолейкоцітоз за рахунок підвищеної кількості в крові ядерних форм еритроїдної ряду.

План подальшого лабораторного обстеження дитини включає регулярні визначення рівня глікемії (не менше 4 р о з в добу в перші 3-4 дні життя), НБ (не рідше 2-3 разів на добу до моменту початку зниження рівня НБ у крові), плазмового гемоглобіну (у перші с у т к и і далі за показаннями), кількості тромбоцитів, активності трансаміназ (хоча б одноразово) та інші дослідження в залежності від особливостей клінічної картини.

Прогноз. Згідно Дж.М.Беумену (1988), е с л і перинатальна смертність при ГБН в 1 9 4 0 - х г о д а х становила 40-45%, то до к о н ц у XX століття вона знизилася до 2, 5%. Катамнестичне обстеження 1 8 2 д е т е й у віці до 3 л е т, перенесли жовтяничну форму ГБН, проведене А. І. Осиповим (1987), показало, що фізична і психомоторне розвиток переважної більшості з них відповідало середнім віковим нормативам. Л і ш ь у 4, 9% дітей фізичний розвиток було нижче середнього, а у 8% - відзначалися патологічні прояви з боку ЦНС (у 3 дітей - важкі органічні ураження). У той же час у дітей, які перенесли ГБН, відзначалися підвищена захворюваність інфекційними хворобами і індекс здоров'я на 1 - му році-1 2%, на 2 - му - 29% і 3 - му році життя - 37%. Крім того, 52% дітей страждали ексудативним діатезом, який в подальшому еволюціонував в екзему та нейродерміт.

Профілактика. З урахуванням великого значення попередньої сенсибілізації в патогенезі ГБН, а також вказівок на в а ж н у ю роль імунологічних механізмів у патогенезі гестозу кожну дівчинку треба розглядати як майбутню матір і проводити гемотрансфузії тільки за життєвими показаннями. У профілактиці ГБН важливе місце відводиться роботі з роз'яснення жінкам шкоди аборту.

Для попередження народження дитини з Г Б Н в с е м жінкам, які мають резус-негативну приналежність крові, в перший день після пологів або аборту слід ввести анти-О-глобулін (250-300 мкг), який сприяє швидкій елімінації еритроцитів дитини з кровотоку матері, запобігаючи синтез резус-антитіл матір'ю. Вважається, ч т о 1 0 0 мкг анти-О-іммуногло-Булина руйнують еритроцити 5 мл крові плоду. Відповідно, якщо плацентарна трансфузія велика (у 0,5-1,0% жінок вона доходить до 30 мл), то дозу імуноглобуліну пропорційно збільшують. Для виявлення еритроцитів з фетальним гемоглобіном мазки крові матері фарбують по Клейнхауеру і досліджують при 50-кратному збільшенні; виявлення 80 клітин в полі зору свідчить про трансфузии приблизно 4-5 мл крові плоду. За загальноприйнятою в даний час практиці, в США всім несенсібілізі-рова резус-негативним жінкам першу дозу анти-Б-глобуліну вводять на терміні вагітності 28 тижнів. і другу - відразу після пологів (Ment-zer WC, Glader BE, 1998). Дозу анти-О-глобуліну вводять також, якщо у Несен-сібілізірованной резус-негативної жінки проведений амніоцентез, біопсія ворсин хоріона.

У той же час слід зазначити, що резус-ГБН не може бути викорінена застосуванням анти-О-імуноглобуліну, бо, За розрахунками Дж.М.Беумена (1978), ризик резус-сенсибілізації не може бути знижений більш ніж 1:10 000 вагітних .

Жінкам з високим титром резус-антитіл у крові під час вагітності для профілактики ГБН роблять підсадку шкіри м у ж а (в пахвову область клапоть розміром 2x2 см); на 1 6 - 3 2 - му тижні вагітності 2 - 3 - до р а т н о с інтервалом в 4 - 6 - 8 тижнів. проводять плазмаферез (видалення плазми з резус-антитілами і введення назад еритроцитів); проводять розродження на 37-39-му тижні вагітності шляхом кесаревого розтину. Вагітних з високим титром антирезус-антитіл госпіталізують на 1 2 - 1 4 днів в дородовий відділення у строки 8, 16, 24, 28 і 32 тижнів.; Їм проводять також неспецифічне лікування: внутрішньовенні вливання глюкози з аскорбіновою кислотою, кокарбоксі-лазой, призначають рутин, вітаміни Е, Вб, глюконат кальцію, кисневу і антианемічні терапію, а при загрозі викидня - прогестерон, ендон-зальний електрофорез вітамінів Вь С. За 3 - 5 днів до пологів показано призначення по 0,1 г всередину 3 рази на день фенобарбіталу . Профілактикою важких форм ГБН після народження звичайно ж є і внутрішньоутробне заменное переливання крові при оточених формах.