<
Особливості системи гемостазу при народженні у здорових доношених дітей (згідно з даними літератури):
Тенденція до гіперкоагуляції цільної крові (вкорочені протромбіну-ше і тромбіновий час, більша кількість в крові 1,2 фрагмент тов протромбіну, пептиду, що активує протеїн С, ензимів, інгібі-ючий комплекс антитромбін Ш-тромбін, продуктів деградації фиб ріногена і фібрину) на тлі:
низького рівня (50-60% рівня в плазмі у дорослих і дітей старше 1 міс. життя) як прокоагулянтов (II, VII, IX, X фактори), факторів контакту (XI, XII, прекаллікреін і високомолекулярний кінінів-ген), так і багатьох антикоагулянтів (антитромбін III, протеїни С HS);
нормального рівня факторів I (фібриноген при народженні - фе-тальний, містить підвищену кількість сіалових кислот і володіє меншою активністю, хоча повністю його значення не розшифровано) і V, XIII;
підвищеного рівня факторів VIII і Віллебранда, концентрація яких у плазмі при народженні навіть вище, ніж у дорослих.
Транзиторно (в межах першої півгодини-години життя) різко підви шенная активність фібринолізу (за рахунок високого рівня активаторів плазміногену при низькому рівні їх інгібіторів і тканинних активаторів плазміногену), велика кількість в крові гепарину, продуктів деградації фібриногену та фібрину (ПДФ) при порівняно низькому рівні плазміногену (50-60% рівня у дітей старше 1 міс. та дорослих).
Нормальна кількість тромбоцитів при народженні (при вивченні за допомогою електронного мікроскопа тромбоцити новонароджених не відрізняються від тромбоцитів дорослих і мають всі види гранул) з деяким зниженням кількості до кінця першого дня життя.
Активація тромбоцитів, судячи по підвищеному рівню в крові тромбок-сану В, ?-тромбоглобуліна тромбоцитарного фактора, але низька до кінця першої доби життя їх здатність до адгезії (хоча рівень глікопроте-ина, що визначає цю здатність, - GP 1Ь - у них нормальний, а фактор Віллебранда - навіть підвищений у порівнянні з дорослими), агрегації з колагеном, АДФ та адреналіном (хоча рецептори, що визначають цю здатність, - GP lib і Ша - представлені) при укороченою або нормальної тривалості кровотечі.
Підвищена проникність, крихкість судинної стінки при високій її простацікліновой активності та здатності синтезувати оксид азоту (простациклін 12 і N0 інгібують агрегацію тромбоцитів і сприяють вазодилатації).
Надалі, також згідно з даними літератури (рис. 18.4, табл. 18.12-18.14):
На 2-3-й день життя через порівняно низьку белковосінтетіческой функції печінки і у більшості дітей дефіциту вітаміну К рівні в плазмі крові факторів протромбінового комплексу (вітамін-К-за-лежно прокоагулянти крові - II, VII, IX, X чинників) знижуються до 30-40% від рівня дорослих і далі підвищуються, але навіть до 6 міс. рівень більшості з них нижче, ніж у дорослих (див. табл. 18.12), що, можливо, пов'язано з великою їх кліренсом (тривалістю життя в крові дитини). Згідно з даними MAndrew і співавт. (1998), здатність до генерації тромбіну плазми новонароджених становить 50% від рівня дорослого, але і до 6 міс. вона знижується в порівнянні з дорослими на 20%. Хоча рівень антитромбіну III у новонароджених і знижений, але за рахунок інших антикоагулянтів (див. табл. 18.13) загальна антітромбі-нова активність плазми у них не відрізняється від такої у дорослих (Andrew ?. Et al., 1990).
Вже в першу годину життя активність фібринолізу різко падає, і протягом перших двох діб відзначається дефіцит фібринолізу (особливо виражений у недоношених). Плазміноген відразу після народження-фетальний і характеризується зниженою кількістю манози і сіало-вих кислот, має знижену ензиматичну активність і менше зв'язується з рецепторами плазміногену (Andrew ?. Et al, 1990).
Збільшується адгезивної-агрегационная здатність тромбоцитів. Вона встановлюється (тобто стає такою ж, як у дорослих) по відношенню до різних агреганти в різний час, але вважається, що це відбувається на 3-4-у добу.
У здорових доношених дітей, які розвивалися внутрішньоутробно при НЕОС-ложненіем перебігу вагітності у соматично здорових матерів,
описані особливості гемостазу не супроводжуються якими-небудь проявами схильності до кровоточивості, і надалі протягом кількох тижнів поступово нівелюються. Наведені в таблицях 18.12-18.14 відомості надто схематично відображають стан системи гемостазу новонародженого в перший тиждень життя як відображення механізмів адаптації до позаутробного життя, а тому наводимо дані, отримані на нашій кафедрі. Д. О. Іванов (1996) обстежив стан системи гемостазу по 26 параметрам у 88 здорових доношених новонароджених (19 дітей були обстежені тричі, решта - одноразово), розвивалися внутрішньоутробно при не ускладненому перебігу вагітності у молодих здорових жінок.
Гемостаз досліджували за допомогою реагентів фірми Bering. Аналізували зміст 9 прокоагулянтов; дані общекоагуляціонних тестів: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час (ПТО), тромбіновий час (ТЧ); концентрації 5 інгібіторів серин-протеиназ: антитромбіну-Ш (АТ-Ш), агантітріпсіна (схрАТ), протеїну С (Prot.C), а2-макроглобуліну (о ^-МГ), С1-інгібітора (С1-ІН); рівні фі-бронектіна (ФН), фактора Віллебранда (ФВ), високомолекулярного кінінів-гена (ВМК) і плазміногену (ПГ). У плазмі всіх дітей визначали вміст продуктів деградації фібрину (ПДФ), С-реактивного білка (СРВ), Орозій-коіда (ОМ), ?-фетопротеїну (а-ФП).
Агрегацію тромбоцитів на АДФ, рістоцетін і адреналін у більшості новонароджених оцінювали мікроскопічно (з підрахунку великих, середніх і малих агрегатів у фазово-контрастному мікроскопі). Крім того, у 39 новонароджених 5 діб. життя динаміку агрегації тромбоцитів на адреналін і АДФ досліджували за допомогою агрегометра (THROMLITE 1006) протягом 10 хв.
Аналіз динаміки функціональної активності тромбоцитів наведено в таблиці 18.15, параметрів коагуляційного гемостазу у здорових дітей першого тижня життя - у таблиці 18.16, динаміка інгібіторів серин-протеї-наз - у таблиці 18.17. У зв'язку з тим, що частина дітей не отримувала препарати вітаміну К в пологовому залі, ми визнали за необхідне порівняти ряд гемостазу-логічних параметрів у 2 груп дітей 5-го дня життя, що відрізнялися за цим критерієм. Порівняльна характеристика окремих коагуляційних тестів, а також агрегаційної активності тромбоцитів у новонароджених, які отримували і не отримували вікасол при народженні, дана в таблиці 18.18.
Дані, отримані в результаті комплексного обстеження гемостазу в динаміці першого тижня життя, і результати зіставлення їх з динамікою перехідних станів окремих функціональних систем дозволили нам висловити наступні міркування:
З точки зору загального гемостатичного потенціалу в перші хвилини / години життя переважають прокоагулянтних і проагрегантние впливу. Це пов'язано з цілим рядом обставин:
стресовій гиперкатехоламинемия (відомо, що адреналін є не тільки агреганти, але і загальним активатором тромбиновой, кінінової і системи комплементу);
підвищеним вмістом АКТГ, СТГ, ангіотензину II (AT II), Альдо-стерона, також стимулюючих гемостаз;
надходженням тканинного тромбопластину при відшаруванні плаценти;
фізіологічної поліцитемію;
підвищеною втратою води з поверхні шкіри, що впливає на реологічні властивості крові;
перехідним станом системної гемодинаміки, тобто тимчасовим функціонуванням фетальних шунтів, що впливають на гемодинамічні і, отже, функціональні властивості клітин крові;
припливом крові з підвищеним вмістом кисню (аналогічно ре-перфузії) в раніше ішемізованих відділи легенів, м'язів, мезентеріальні судини, що може активувати лейкоцити і ендотеліоцити;
транзиторною активацією гліколізу і ацидозу;
підвищеним ерітродіерезом, що призводить до вступу АДФ та інших речовин, що активують тромбоцити і їх адгезію;
стимулюючим впливом на агрегацію тромбоцитів невисокою не прямий гіпербілірубінемії, що відзначається в ці терміни (вплив різних концентрацій непрямого білірубіну на агрегаційну активність тромбо цитов пуповинної крові і дорослих донорів in vitro вивчалася в спеціальних стендових дослідах).
Тромбогенної спрямованість гемостазу при народженні підтверджують наші лабораторні дані (див. табл. 18.15 і 18.16, показники пуповинної крові):
висока агрегація на рістоцетін, що зберігається протягом всієї першої тижні життя;
підвищена АДФ-агрегація тромбоцитів тільки пуповинної крові (у венозній крові, вже через кілька годин вона виявляється в 6 разів нижчою);
присутність саме в пуповинній крові великих агрегатів при використанні колагену і адреналіну. У венозної крові, протягом всієї першої тижні життя вони взагалі не визначаються;
високий (160%) рівень ФВ, що забезпечує насамперед адгезію активованих первинними індукторами тромбоцитів до субендотеліі, мікрофібрил і колагену в місці травми судин. Його рівень адекватний високої рістоцетін / агрегації;
високі концентрації V, VIII, XII факторів, що свідчать про активацію внутрішнього шляху коагуляції.
Примітним є дві обставини: по-перше, істотні відмінності між показниками пуповинної крові і венозної в першу добу життя, по ПТВ, і агрегації тромбоцитів, що, ймовірно, відображає особливості механізмів підтримки балансу місцевого гемостазу та вплив плацентарних чинників, по-друге, різноспрямованість тромбоцитарного та плазмового компонентів гемостазу, що поєднується з підвищеним згортанням цільної крові.
Аналіз таблиць 18.15-18.17 вказує на те, що баланс у системі гемостазу одразу після народження підтримується декількома механізмами: тромбоген-ва спрямованість тромбоцитарного гемостазу врівноважується: низькою активністю прокоагулянтной (головним чином, за рахунок печінкових факторів), низькою адреналін-агрегацією (її пов'язують зі зниженням або блокадою адренорецепторів на тромбоцитах, що при гиперкатехоламинемии перешкоджає розвитку тромбозів), низьким вмістом плазміногену, можливо, пов'язаним з його споживанням в ході активного фібринолізу, низьким рівнем фактора адгезії - ФН, підвищеним вмістом ПДФ (антикоагулянту і антиагреганти). Звертає на себе увагу відносно вузький діапазон коливань ключового фактора каталітичного каскаду X фактора, що свідчить про напруженість та одночасно ефективності адаптації в коа-гуляціонном ланці.
Тромботическим ускладнень також перешкоджають: транзиторна гіпо-кальціемія, що відзначається в ці ж терміни, затримка води внаслідок підвищеної продукції вазопресину і альдостерону; підвищений кровопостачання легенів, стимулюючий їх метаболічну активність із загальною фібріноліті-чеський спрямованістю регіонарного гемостазу. За нашими даними, максимальна концентрація про ^-МГ припадає саме на першу добу, тобто після розправлення легень.
У наступні 2 - 3 діб. виникають нові чинники, що впливають на гемостаз і потребують додаткових механізмів підтримки гемореології та транспорту кисню. Серед них: транзиторна втрата маси тіла і Гіпогей-дратація; остаточне функціональне закриття боталлова протоки при збереженні можливості бідіректорального шунта, що гемодинамічно впливає на стан клітин крові і, отже, їх внесок у гемостаз; максимально низький тиск в легеневій артерії і транзиторна гіпервентиляція, що впливає на газовий склад крові і посилену роботу дихальних м'язів; виражена міграція лейкоцитів у тканини; транзиторний катар кишечника і початок всмоктування молока, а отже, посилення мезентериального (портального) кровообігу; можливий сечокислий інфаркт (отже, порушення продукції урокінази, що володіє ефектом неферментного фібринолізу); початок статевого кризу - позбавлення естрогенів, що володіють антігемостатіческімі властивостями; транзиторний гіпотиреоїдизм (ти-реоідние гормони мають антикоагуляційний ефектом); мінімальні концентрації кортизолу; інволюція фетальної кори надниркових залоз, продукувати андрогени - стимулятори гемостазу; катаболічних спрямованість обміну, супроводжується на 4-й день максимальним рівнем жирних кислот у крові.
На наш погляд, більшість перелічених чинників викликає підвищену напруженість всієї гемостатичну системи. Згідно з нашими дослідженнями, третю добу життя характеризуються відповідною зміною ситуації в системі гемостазу: максимальний розкид: VII, VIII, IX, XII факторів, ВМК, АТ-Ш, РГС, агат, ПДФ, а2-МГ. При цьому посилюється загальна гіпокоа-гуляціонная і гіпоагрегаціонная тенденції: знижуються рівні (середні значення) V, VIII факторів; адгезія в основному забезпечується зростанням ФН при одночасному зниженні ФВ (див. табл. 18.16). Змінюється профіль інгібіторів: замість АТ-Ш підвищуються рівні (середні значення) Prot.C, агат і С1-ІН. Можливо, динаміка останнього являє собою реакцію на попередню активацію фібринолізу, інгібітором якого він є. Не можна забувати, що він служить загальним інгібітором контактної активації плазмових протеаз. Максимально низький рівень АТ-Ш на третю добу підтверджує загальне спостереження про найбільшої напруженості механізмів адаптації в ці терміни і механізмів гемостазу в тому числі. На цьому ж терміні відзначений найвищий відсоток дітей з підвищеним вмістом ПДФ - 77,7%, у той час як в пуповинній крові здорових - лише у 35,5%. Можна припустити, що гіпокоагуляціонная спрямованість гемостазу на третю добу життя забезпечує мікроциркуляцію в умовах гемодинамічної адаптації в цьому періоді, тобто є біологічно доцільною. Цьому відповідає і транзиторна гіпокальціємія. Непрямий білірубін, істотно підвищений в крові в даний період, гальмує агрегацію тромбоцитів, тобто фізіологічна жовтяниця на різних термінах може виконувати і регуляторні місію, тим більше що білірубін володіє і антиоксидантний ефект.
До кінця першого тижня триває облітерація судин пуповини, венозного й артеріального проток (тобто процес асептичного запалення); проте зберігається можливість функціонування венозного протоки, що створює ймовірність потрапляння частини крові, що відтікає від кишечника, безпосередньо у велике коло кровообігу, минаючи печінку. Нагадаємо, що це збігається з фазою наростаючого інфікування кишечника. Гормональна ситуація істотно змінюється: поступово виводяться плацентарні і материнські гормони і починають активно функціонувати власні гіпофіз і щитовидна залоза; змінюється рівень катехоламінів і глюкокор-тікоіди; знижується рівень перекисного окиснення ліпідів.
В системі гемостазу в ці терміни зазначається: підвищення вмісту II, XI факторів, ФВ, ВМК; стабільним залишаються рівні X фактора і П Г; знижується концентрація V і VIII, XII факторів і гострофазових білків. Рівні провідних інгібіторів тромбіну - АТ-Ш і Prot. С, а також 1-ИН підвищуються. Активація останнього, очевидно, сприяє стабілізації гемодинами-чеських, гемостатических та завершення запального процесу в пупкової ранки. Число новонароджених з рівнем ПДФ вище норми знижувалося в порівнянні з третім днем, але залишалося підвищеним, що підтверджує наявність у більшості здорових новонароджених латентно поточного розсіяного згортання.
Виявлено деякі відмінності в гемостатических параметрах у дітей, які отримували і не отримували вікасол (табл. 18.18). Так, на п'яту добу життя АЧТВ і ПТВ у новонароджених, які не отримували вікасол, було достовірно і значно видовжене (АЧТВ - в середньому становило 52 і 77 с відповідно, а ПТВ - в середньому 17 і 24 с відповідно), що вказує на схильність дітей без такої профілактики до гіпокоагуляції. Ці дані ще раз підтверджують нашу точку зору про необхідність введення препаратів вітаміну К всім дітям у пологовому залі. Дані агрегації з адреналіном вказують також на гіпоагрегація у новонароджених, які не отримували вікасол. Відмінності на 8 - 1 0 мін статистично достовірні. Звертає на себе увагу і більш широкий діапазон коливань параметрів коагуляції у дітей, які не отримували вікасолу.
Таким чином, різні параметри системи гемостазу мають максимальну варіабельність на різних термінах, найбільшою напруженістю характеризуються третю добу життя. Проте ряд факторів зберігають стабільність протягом всієї першого тижня життя.
На підставі аналізу загальної динаміки окремих гемостатических параметрів нам представляється можливим витлумачити в позитивному для здорового новонародженого ключі загальновідомий факт широти діапазону коливань функціональної активності тромбоцитів, прокоагулянтов і антикоагулянтів: широкий розмах коливань параметрів у одного і того ж дитини в процесі загальної адаптації - показник активної участі і наявності резервних можливостей даної системи, що реагує на швидко мінливі метаболічні, гормональні, гемодинамічні і інші зміни, в тому числі імунологічні. Підтвердженням цього можуть служити наступні факти. По-перше, відсутність у здорового новонародженого клініки тромбозів і геморагій, незважаючи на гиперкатехоламинемия, активацію фі-бріноліза, низьку активність АТ-Ш, коливання агрегації. По-друге, відсутність коливань, на нашу думку, свідчить про обмеження можливості пристосування до додаткових возмущающим впливів, наприклад, охолодження, катетеризації, оперативному втручанню і ін По-третє, різноманітність комбінацій концентрацій про-і антикоагулянтів у поєднанні з різноманітністю відповідей тромбоцитів на окремі агрегати в одного і того ж новонародженого в різні часові відрізки життя без клініки тромбогеморрагіческіх ускладнень (індивідуальний гемостаз) підтверджують тісний зв'язок гемостазу з процесами гомеостатической адаптації. Виявлено механізми підтримки балансу на різних етапах адаптації. Вони стосуються як особливостей адаптації всередині окремих ланок системи гемостазу, так і між компонентами системи: коагуляційного, тромбоцитарний і судинним.
Таким чином, перехідні стану новонародженого представляють собою динамічні перебудови всіх функціональних систем і супроводжуються у здорового новонародженого адекватними змінами в системі гемостазу, що забезпечують адаптаційні процеси. Динаміка загального гемостаті-чеського потенціалу може не відображати особливостей регіонарного гемостазу. Відмінності показників пуповинної та венозної крові підтверджує наявність ау-торегуляціі регіонарного гемостазу.
Виражений коливальний характер більшості гемостатических параметрів в одного й того ж здорового доношеного новонародженого в ранньому неонатальному періоді є фізіологічним явищем, що дозволяє всім системам адаптуватися до позаутробного життя.
Поліфункціональність клітин, що забезпечують гемостаз, багатьох білків коагуляційного каскаду і антикоагуляції, які є одночасно медіаторами гострофазового відповіді, регуляторами гемодинаміки, судинної проникності і клітинних функцій, дозволяє пристосовувати агрегацію і гемореології до змін функціонування різних систем організму. На різних термінах раннього неонатального періоду у здорових дітей механізми забезпечення балансу в системі гемостазу різні.
Різноманітність комбінацій концентрацій про-і антикоагулянтів у поєднанні з різноманітністю відповідей тромбоцитів на окремі агреганти у одного і того ж здорового новонародженого в різні часові відрізки життя без клініки тромбогеморрагіческіх ускладнень (індивідуальний гемостаз) підтверджують тісний зв'язок гемостазу з процесами гомеостатической адаптації.
Є відомі межі коливань, тобто фізіологічні межі, вихід за які підвищує ризик як тромботичних, так і геморагічних ускладнень, тому одноразове визначення кожного з них не є діагностично значущим, оскільки може відображати компенсаторний механізм, і необхідно комплексне, динамічне спостереження з урахуванням періоду адаптації.
У дітей, народжених передчасно, особливо з дуже малою масою при народженні, або розвивалися внутрішньоутробно на тлі хронічної гіпоксії, хронічної патології шлунково-кишкового тракту у матері (дисбактеріоз кишечника, хронічні холецистит, гіпоацидний гастрит, патологія печінки та ін), при народженні відзначаються більш низькі величини (в порівнянні зі здоровими доношеними дітьми) концентрації вітаміну К, вітамін-К-за-лежно факторів згортання крові, факторів контакту (XII, прекаллікре-ін, кининогена з високою молекулярною масою), агрегаційних властивостей тромбоцитів, але ще більш активний транзиторний фібриноліз в першу годину життя з подальшим більш глибоким його пригніченням при дуже низькому рівні плазміногену і антикоагулянтів, велика проникність і крихкість судинної стінки. Ці діти вже до пологів, під час пологів і відразу після народження схильні до кровоточивості, і ця тенденція збільшується в перші дні життя (як правило, на тлі різних патологічних станів, які зазвичай у них є). При цьому у частини таких дітей кровоточивість поєднується з тромбозами через низьку активність фібринолізу та антикоагулянтів, розвитку Деком-пенсірованного ДВС-синдрому.
У дітей, народжених від матерів з цукровим діабетом, важкими гестозу-ми, з гострою асфіксією під час пологів, поліцитемія, особливо якщо їм поставлені судинні катетери, є тенденція до розвитку мікросгустков, тромбозів через згущення крові, її гіпервязкості і гіперкоагуляції, підвищеної агрегаційної активності тромбоцитів і порушення властивостей ендотелію судин.
Таким чином, в ранньому неонатальному періоді (особливо в перший день життя) діти схильні як до тромботическим, так і геморагічних ускладнень. Так само як Одіссею і аргонавтам, для того щоб вижити, треба було пропливти через вузьку протоку між Сциллою і Харибдою, так і новонародженому в перші години і дні життя необхідно лавірувати між ризиком тромбозів і ризиком геморагії. Частота виявлення тромбозів на секції у дітей, померлих у перші години і дні життя, більша, ніж в будь-який інший період життя людини. У кожного 3 - 4 - г о померлого новонародженого на секції знаходять поширені геморагії, хоча більша частина їх, звичайно, вторинна, пов'язана з основним захворюванням, ускладненої геморагічним синдромом. Поєднання тромбозів і кровоточивості типово для декомпенсированного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), до якого і схильні новонароджені внаслідок згаданих вище особливостей системи гемостазу.