Порушення статевого диференціювання (інтерсексуалізм)

Формування статі. Стать людини визначається сукупністю ознак і включає:

Генетична стать (генотип), що формується при утворенні зиготи і залежний від хромосомної конституції сперматозоїда (X або Y).

Гонадна стать, що визначається групою факторів, що детермінують і формується близько 7-го тижня внутрішньоутробного розвитку у ембріона чоловічої статі і на 8-9-му тижні у ембріона жіночої статі.

Гормональна стать, що залежить від типу гонади і спектру гормонів, які вона продукує.

Соматична (фенотипична) стать, що формується під впливом статевих гормонів до 20-го тижня гестації та визначається у новонароджених за будовою зовнішніх геніталій, а починаючи з пубертатного періоду, - і за особливостями вторинних статевих ознак.

Психічна стать (стать самосвідомості), диференціює внутрішньоутробно під дією статевих гормонів на вищі і підкіркові центри ЦНС і остаточно формується до 2-3-річного віку.

Паспортна стать, визначається по соматичній статі - виду зовнішніх геніталій після народження.

Соціальну стать визначає полоролева поведінка і остаточно формується в пубертатному віці.

Гонади у людини утворюються на вентромедіальній поверхні первинної нирки і стають помітні на 3-4-му тижні внутрішньоутробного розвитку. Первинні статеві клітини, які виявляють у зародка на 14 - 15 - й день внутрішньоутробного розвитку, на 4 - 5 - му тижні мігрують в зачатки гонад. До 7-го тижня гонади у плодів жіночої та чоловічої статі мають індиферентну будову.

Диференціація чоловічої гонади визначається генетичною статтю і залежить від взаємодії продуктів ряду генів, відповідальних за детермінацію та диференціювання статі. Якщо генетична стать плоду чоловіча (Каріотип 46, XY), то під впливом сигналу, закодованого на короткому плечі Υ-хромосоми (ген SRY), на 7-му тижні гестації починається диференціювання гонади за чоловічим типом: формування клітин Сертоли, що виробляють антімюллерів гормон (АМГ), і канальців. На 8 - 9 - му тижні диференціюються клітини Лейдіга, з цього ж часу починається секреція ними тестостерону, і до 14 - 18 - го тижня рівень тестостерону в сироватці плода досягає рівня дорослого чоловіка.

Диференціація жіночої гонади у ембріонів з каріотипом 46, ХХ починається на 8 - 9 - му тижні внутрішньоутробного розвитку. На 9 - 13 - му тижні частина оо-гоній перетворюється на первинні ооцити, а до 11 - 16 - го тижня утворюються первинні (прімордіальні) фолікули. Вважається, що у внутрішньоутробному періоді жіночі гонади не продукують гормони, і розвиток жіночої репродуктивної системи йде за відсутності будь-яких гормональних впливів по так званому нейтральному, або індиферентному, шляху.

Внутрішні геніталії у плодів жіночої та чоловічої статі розвиваються з двох пар статевих проток - Мюллерова і вольфових. До 8 - го тижня внутрішньоутробного розвитку будова внутрішніх геніталій у плодів чоловічої і жіночої статі не розрізняється.

У плоду чоловічої статі до 9-го тижня гестації під впливом АМГ, що має місцеву дію, Мюллерова протоки майже зникають. У плоду жіночої статі за відсутності АМГ Мюллерова протоки персистують і дають початок маточним трубам, матці і верхній третині піхви.

Для розвитку вольфових проток необхідний вплив тестостерону, причому важлива його висока локальна концентрація. У плодів чоловічої статі вольфови протоки дають початок придатку семенника, сім'явиносячої та сім'явивергаючої протокам, сім'яних бульбашок, що розвиваються до 1 4 - го тижня гестації. При відсутності тестостерону вольфови протоки піддаються регресу після 10-го тижня розвитку, що і відбувається при розвитку за жіночим типом.

Формування внутрішніх і зовнішніх геніталій за жіночим типом відбувається за відсутності будь-яких гормональних впливів.

Зовнішні геніталії розвиваються з індиферентної закладки: статевого горбка, статевих складок, статевих валиків і урогенітального синуса. Для диференціювання зовнішніх геніталій за чоловічим типом необхідна присутність в тканинах-мішенях ферменту 5-а-редуктази, яка перетворює тестостерон в його більш активну форму - 5-а-дигидротестостерон (ДТЗ). У плодів чоловічої статі після 10 - го тижня гестації із статевого горбка розвивається статевий член, з статевих складок - проксимальна частина уретри, з статевих валиків - мошонка, з матеріалу урогенітального синуса - передміхурова залоза і куперови (бульбоуретральні) залози. Основні етапи, аж до утворення пенільної уретри, завершуються до 14-16-го тижня внутрішньоутробного розвитку. У відсутність 5-а-редуктази, так само як і під час відсутності тестостерону, формування зовнішніх геніталій відбувається за нейтральним-жіночим типом.

Диференціація зовнішніх геніталій за жіночим типом відбувається без впливу будь-яких гормонів, і основні її етапи припадають на період від 17-го до 20-го тижня гестації. З статевого горбика розвивається клітор, з статевих складок - малі статеві губи, з статевих валиків - великі статеві губи, з урогенітального синуса - нижні 2/3 піхви.

Після 20-го тижня внутрішньоутробного розвитку плоду чоловічої статі відбувається міграція яєчок в мошонку, формування пахових каналів і у плодів обох статей - ріст і остаточне формування внутрішніх і зовнішніх геніталій.

Порушення статевого диференціювання (інтерсексуалізм) об'єднує групу вроджених різних по етіології і патогенезу захворювань репродуктивної системи, при яких є невідповідність одного або декількох компонентів, що визначають стать. Інтерсексуалізм може бути діагностований в будь-якому віці, але частіше за все при народженні або в період статевого дозрівання.

Клінічно можна виділити дві форми інтерсексуалізма - з неправильною будовою зовнішніх статевих органів без аномалії зовнішніх геніталій.

Гермафродитизм, або двостатевість, є варіантом інтерсексуалізма, при якому є вроджена аномальна будова зовнішніх геніталій, що утрудняє визначення статі дитини. Найчастіше виявляється при народженні, зустрічається з частотою 1:1700-1:2500 новонароджених.

Етіологія. Оскільки диференціювання чоловічої гонади визначається генетичною статтю і залежить від взаємодії продуктів ряду генів, відповідальних за детермінацію та диференціювання статі, при порушенні цього процесу диференціювання гонади за чоловічим типом або не відбувається, або відбувається тільки в невеликій частині клітин гонади, або гонади диференціюються, а потім починається їх регресія. У першому випадку гонада заміщується сполучною тканиною, в другому випадку при гістологічному дослідженні в сполучнотканинному тякож знаходять ознаки диференціювання гонади за чоловічим типом, у третьому - яєчка рудиментарні або відсутні. Варіанти гермафродитизму, обумовлені аномальним розвитком семенника, носять загальну назву помилковий чоловічий гермафродитизм (ЛМГ).

ЛМГ частіше формується при абераціях статевих хромосом, причому в каріотипі обов'язково присутня Y-хромосома; мозаїчному каріотипі, наприклад, 45, Х/46, ΧΥ, 45, Х/46, ХХ/46, ΧΥ, іноді при синдромі Клайнфельтера (47 , ХΧΥ). У ряді випадків хворі мають нормальний набір хромосом - 46, Χ Υ, але є генний дефект ферментів, які беруть участь у синтезі тестостерону, анти-Мюллерового гормону або рецепторів до цих гормонів. Дані захворювання частіше успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.

Ендогенна гіперандрогенія або екзогенне введення препаратів з андро-генним ефектом призводять до маскулінізації геніталій плоду жіночої статі, і ці варіанти гермафродитизму називають помилковий жіночий гермафродитизм (ЛЖГ).

ЛЖГ формується у дітей з нормальним жіночим каріотипом (46, ХХ), вкрай рідко - при синдромі Шерешевського-Тернера (45, Х/46, ХХ). Він може сформуватися під впливом тестостерону та інших андрогенів, що проникають до плоду через плаценту при андростеромі, погано компенсованому андрогенітальному синдромі у матері, прийомі під час вагітності андрогенів (тестостерон при мастопатії) або великих доз прогестерону, турінал.

90% ЛЖГ обумовлені надлишковою продукцією андрогенів наднирниками плода жіночої статі при вродженій гіперплазії кори надниркових залоз.

Рідкісною формою порушення статевої диференціації, зумовленою аномалією генетичної статі, є істинний гермафродитизм (ІГ). При цій формі в одного і того ж індивідуума є гонади як жіночої, так і чоловічої статі, причому в тканини яєчників присутні фолікули, а в тканини яєчок - насінні канальці.

Причина ІГ не ясна. У хворих з мозаїчним каріотипом 46, XX/46, XY (химери) передбачувана причина - подвійне запліднення однієї яйцеклітини. У 80% хворих ІГ - каріотип 46, ХХ. Описано сімейні форми з каріотипом 46, XX, у зв'язку з чим передбачається відсутність гена репрессора яєчок. Допускається можливість мінімального мозаїцизму (присутність Y-хромосоми тільки в деяких лініях зародкових клітин).

Патогенез. ЛМГ формується на першому етапі розвитку репродуктивної системи, коли відбувається закладка і диференціювання первинної гонади. Насінники, як правило, недорозвинені більшою чи меншою мірою, іноді знаходять тяжі з вкрапленнями клітин Лейдіга, частіше розташовуються в черевній порожнині і паховому каналі. Лише при синдромі тестикулярної фемінізації насінники сформовані правильно.

Диференціація внутрішніх і зовнішніх геніталій за чоловічим типом є гормонально-залежним, а отже, найбільш легко уразливим процесом. При порушенні регуляції, синтезу, секреції, метаболізму чоловічих статевих гормонів (тестостерону, антімюллерового гормону, дігідротестостерона), зміну чутливості органів-мішеней до них, екзогенному введення препаратів, що володіють антиандрогенним ефектом, внутрішні і зовнішні статеві органи формуються аномально, і їх будова залежить від функціональної активності тканини яєчка у внутрішньоутробному періоді і варіює від майже нормального жіночого до майже нормального чоловічого. При недостатності тестостерону внутрішні чоловічі статеві органи - насінні бульбашки, придаток семенника, сім'явивідна протока, передміхурова залоза не розвинені. У випадках, коли відсутня і антімюллерів гормон, є жіночі внутрішні геніталії - похідні Мюллерова проток - матка, труби, верхня третина піхви. Зовнішні статеві органи завжди аномальні.

ЛЖГ характеризується вірилізацією зовнішніх статевих органів. У хворих найчастіше є яєчники і внутрішні статеві органи за жіночим типом. Ступінь вирилизації зовнішніх геніталій залежить від часу впливу, його тривалості та інтенсивності. Надлишок андрогенів до 14 - го тижня гестації викликає зрощення губно-мошоночних складок, після 14-го тижня - тільки гіпертрофію клітора. Вирилизация стосується в основному зовнішніх геніталій, так як для диференціювання внутрішніх геніталій за чоловічим типом необхідна висока локальна концентрація тестостерону.

При ІГ є одночасно гонади чоловічої і жіночої статі, роздільні або об'єднані в один орган (ovotestis), внутрішні геніталії змішані - однорога матка, труба, облітеруватися піхву на стороні, де є яєчник, сім'явивідна протока, придаток насінники - на боці яєчка. Зовнішні геніталії невизначені.

Клінічна картина. При всіх формах гермафродитизму клінічна картина однакова: аномальна будова зовнішніх геніталій від майже нормальних жіночих до майже нормальних чоловічих, не дозволяє визначити стать дитини. Виразність порушень не залежить від генетичної статі, форми гермафродитизму, а обумовлена лише ступенем гормональних порушень. В осіб жіночої статі визначаються гіпертрофія клітора, урогенітальний синус (зовнішній отвір уретри і піхви, що відкривається одним отвором на промежини, задньої поверхні, підставі або голівці клітора), коротка статева щілина, мошонкоподібні великі статеві губи. Для опису геніталій у дітей з інтерсексуальною будовою зовнішніх статевих органів використовують шкалу A. Prader.

І ступінь - невелика гіпертрофія клітора без вирилизації, вхід в піхві, розвиток малих і великих статевих губ нормальні;

II ступінь - намічаються ознаки вирилизації клітора (головка, кавернозні тіла), великі статеві губи збільшені, малі - недорозвинені, вхід у піхву звужений;

III степень - клітор великий з голівкою і крайньою плоттю, що нагадує статевий член, великі статеві губи мошонкоподібні, загальний отвір уретри і піхви - урогенітальний синус, який відкривається у кореня клітора за типом мошоночної гіпоспадії;

IV степень - клітор пенісоподібний з пенільною уретрою, що відкривається на нижній поверхні або під головкою клітора, великі статеві губи не відрізняються від мошонки, зрощені по середній лінії;

V степень - пенісоподібний клітор нічим не відрізняється від статевого члена хлопчика відповідного віку з отвором уретри на кінці головки, а в старшому віці визначається передміхурова залоза.

У хлопчиків порушення формування зовнішніх геніталій полягає в гіпоплазії статевого члена, промежини, стовбурової гіпоспадії, розщепленні і гіпоплазії мошонки. Яєчка частіше не виявляють, але іноді їх пальпують в пахових каналах (як правило, гіпоплазировані).

Інші симптоми обумовлені клініко-патогенетичним варіантом захворювання. Можливі вади розвитку, частіше нирок, дізембріогенетичні стигми. При ряді ферментних дефектів (недостатність 20, 22-десмолази, 21-гідроксилази, 17-гідроксилази) в період новонародження з'являються ознаки гострої або хронічної недостатності наднирників.

Діагноз гермафродитизму встановлюють тільки на підставі факту аномальної будови зовнішніх геніталій, як правило, при народженні. У розмові з батьками краще уникати терміну гермафродитизм.

Диференціальний діагноз різних форм гермафродитизму на вигляд зовнішніх геніталій неможливий, проте зважаючи на необхідність терміново вирішити питання про вибір паспортної статі необхідно в перші дні життя провести ряд досліджень:

Встановлення генетичного статі - визначення статевого хроматину і каріотипу. Це дослідження при аномальній будові зовнішніх гениталій виконують в перші дні життя. Іноді вже цитогенетичне дослідження дозволяє уточнити форму гермафродитизму, наприклад, при синдромах Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера або при деяких варіантах істинного гермафродитизму. При каріотипі 45, Х; 45, Х/46, ХХ та інших варіантах (при відсутності Y-хромосоми) паспортна стать - жіноча.

А. Якщо статевий хроматин позитивний і виявлений нормальний жіночий каріотип 46, XX, то в першу чергу необхідно виключити ВГКН, зокрема, найбільш часту (до 80%) її форму-дефіцит 21-гідроксилази. Далі проводять диференціальну діагностику інших форм ЛЖГ.

Б. Якщо в каріотипі є Y-хромосома (нормальний чоловічий каріотип 46.XY або каріотип, що містить Y-хромосому або її фрагмент), то наступним етапом є ультразвукове дослідження органів малого тазу або генітографія для уточнення будови внутрішніх геніталій. При чоловічій будові внутрішніх геніталій проводять диференціальну діагностику між порушеннями біосинтезу тестостерону, дефіцитом 5-а-редуктази і неповною формою тестикулярною фемінізації, при жіночій будові внутрішніх геніталій - між дисгенезією яєчок і істинним гермафродитизмом.

При відсутності пальпованих гонад обов'язково проводять їх гістологічне дослідження за допомогою лапароскопії або діагностичної лапаротомії. Функціональну активність гонад рівень блоку при порушеннях стероїдогенезу, чутливість тканин-мішеней до андрогенів можна оцінити при дослідженні базальних і стимульованих рівнів статевих гормонів і субстратів, що накопичуються до блоку, і реакції органів-мішеней на тестостерон. Уточнення рівня біохімічних порушень (дефіцит ферментів) можливо тільки в спеціалізованих центрах.

Вибір паспортної або соціальної статі при гермафродитизмі заснований не тільки на даних дослідження каріотипу, а й на оцінці можливості корекції зовнішніх геніталій, прогнозу статевого розвитку в пубертатному віці. У зв'язку з цим соціальна стать хворого не завжди збігається з генетичною. При каріотипі 46, XX в більшості випадків рекомендують залишити жіночу стать, крім випадків вираженої маскулінізації. Тестикулярна фемінізація є приводом для вибору жіночої статі, незважаючи на наявність у хворих чоловічого генотипу. У дітей з синдромом рудиментарних яєчок, порушеннями біосинтезу тестостерону, змішаною дисгенезією гонад і істинним гермафродитизмом вибір статі залежить від ступеня розвитку статевого члена, ознак вирилизації. Слід підкреслити, що дуже важливо встановити паспортну стать дитині до 2 років, так як в більш старшому віці на статеву орієнтацію дітей впливають не тільки генетичні і гормональні чинники, а й соціальні компоненти виховання.

Лікування. За будь-яким варіантом ВГКН показана довічна терапія глюкокортикоїдами та/або мінералокортикоїдами, тому дитину переводять в ендокринологічне відділення і призначають патогенетичну терапію. Хірургічну корекцію зовнішніх геніталій проводять до 2 років при неускладненній формі і в 5-6 років - при сільвтрачаючій формі ВГКН.

При інших формах гермафродитизму в залежності від обраної паспортної статі дитині проводять хірургічну корекцію зовнішніх статевих органів, дисгенетичні гонади видаляють, або у хлопчиків, по можливості виводять в мошонку. Хірургічне лікування бажано провести до 2-річного віку. Замісну терапію статевими гормонами відповідно до обраної статі при необхідності починають у пубертатному віці. Необхідно виховувати дитину строго у відповідності з обраною статтю, сумніви в правильності обраної статі неприпустимі.

Прогноз сприятливий. Хворі за умови правильного лікування добре адаптуються. Щодо фертильності прогноз для більшості хворих сумнівний.